Module 2.5 臨床に関する概括評価Module 2.5 CLINICAL OVERVIEW

薬生薬審発0202第1号（平成29年2月2日）

ICH HARMONISED GUIDELINE- M4E(R2) – Dated 15 June 2016

本項では、申請医薬品のベネフィット・リスク評価において議論される主要なリスクに関するデータの事実に基づく要約を記載すること。リスクには申請医薬品に関連する有害事象及び他の好ましくない効果が含まれる。考慮されるリスクとしては、薬物相互作用、非臨床データにおいて特定されたリスク、患者以外の人に対するリスク（例えば、胎児、申請医薬品を取り扱う人及び投与する人）、薬理学的分類又は製品の現時点での知見に基づくリスクについても含まれる。製品の誤用、乱用又は転用の可能性についても考慮すること。本項で記載する主要なリスクには、申請資料の他の項（例えば、リスク管理計画、添付文書）で記載しているすべての重要なリスクが含まれないこともある。

This section provides a factual summary of the data on the key risks that will be discussed in the benefit-risk assessment of the medicinal product. Risks include adverse events and other unfavourable effects associated with the medicinal product. Risks that may be considered also include drug interactions, risks identified in the non-clinical data, risks to those other than the patient (e.g., fetus, those preparing and administering the medicinal product), and risks based on pharmacologic class or current knowledge of the product. Factors such as potential misuse, abuse, or diversion of the product may also be considered.

申請医薬品の主要なリスクを特定するにあたり、以下のリスクの特性について検討すること。

• 重篤性及び/又は重症度
• 発現率
• 可逆性
• 忍容性

The key risks described in this section may not include all risks that are described elsewhere (e.g., risk management plan, prescribing information). When identifying the key risks of the medicinal product, the following characteristics of risks should be considered:

• seriousness and/or severity.
• frequency.
• reversibility.
• tolerability.

各主要なリスクについて記載するにあたり、上記の点に加えて以下の点についても考慮すること。

• 発現率は、一般的に、対照との比較及び対象となる患者集団における自然発現率に照らした絶対的な差として示される。場合によっては、対照との相対的な差を示すことも有用である。発現率が申請医薬品の群で 8%、対照群で 5%の場合、絶対的な差は 3%（すなわち、8%-5%）、相対的な差は 1.6（すなわち、8%/5%））である。
• リスクをモニタリング、最小化又は管理できるか否か
• 年齢、性、人種、体重、臓器機能、疾患重症度、合併症、併用療法又は遺伝子多型などの関連する部分集団を考慮した主要なリスクの差異
• 試験対象集団における有害事象の経時的な変化（すなわち、発現又は消失時期や、発現率が投与初期に高くその後低下するか、比較的一定であるか、又は曝露の累積とともに上昇するか等）

When describing each key risk, in addition to the points above, the following considerations may also be discussed:

• frequencies should generally be presented as the absolute difference relative to the comparator (e.g., placebo, active comparator), and in the context of the background frequency in the patient population. In some cases, also expressing the difference relative to the comparator may be informative. If the frequency is 8% in the treatment group and 5% in the control group, the absolute difference is 3% (i.e., 8%-5%) and the relative risk is 1.6 (i.e., 8%/5%).
• ability to monitor, minimise, or manage the risk.
• variability of the key risk, taking into account relevant subpopulations such as those defined by age, sex, ethnicity, weight, organ function, disease severity, concomitant illness, concomitant therapy, or genetic polymorphism.
• time course of the adverse event in the study population (i.e., time to onset and resolution, whether the frequency of the event is highest when initiating the drug and subsequently decreases, is relatively constant with time, or increases with cumulative exposure).

本項では、各主要なリスクに関連するエビデンスの強さ、限界及び不確実性の分析並びにこれらの情報の解釈についても記載すること。必要に応じて以下の点を考慮すること。

• 試験デザインの考察（例えば、実薬との比較、プラセボとの比較、盲検性、比較対照なし）
• リスク評価の妥当性（例えば、患者数、試験数及び試験デザイン、曝露期間、モニタリングの頻度）
• 医薬品開発において特定された安全性の課題に対応するための検討（例えば、非臨床試験の知見に対応するために計画された眼科検査）
• データ収集の完全性及び追跡期間
• 申請用法・用量が投与された関連する部分集団の患者数
• 非臨床情報又は同じ薬効分類の薬剤に共通する作用の情報を含む、既に知られている有害事象の発現機序
• リスクに影響する患者特性に関する情報の完全性（例えば、喫煙歴、併用療法）
• 試験間の結果の一貫性
• 曝露量（例えば、薬物血中濃度）とリスクの関係
• 臨床試験結果の日常診療への一般化可能性（例えば、試験対象集団と目的とする適応の患者集団との臨床的に重要な差異）

This section should also include an analysis of the strengths, limitations, and uncertainties of the evidence related to each key risk and the implications of this information. The following points may be considered, as applicable:

• study design considerations (e.g., comparison to active control, comparison to placebo, blinding, absence of comparator).
• adequacy of assessment of risk (e.g., number of patients, number and design of trials, duration of exposure, frequency of monitoring).
• investigation(s) to address safety issues identified during development (e.g., an ophthalmologic investigation conducted to address a non-clinical finding).
• completeness of data collection and duration of follow-up.
• number of patients in relevant subpopulations treated at the intended dose.
• mechanism of action for the adverse event, if known, including non-clinical information or class effects.
• completeness of information on patient characteristics (e.g., smoking history, concomitant medication use) that may affect risk.
• consistency of results across studies.
• relationship between exposure (e.g., drug levels in the blood) and risk.
• generalizability of the clinical study results to clinical practice (e.g., clinically important differences between the study population and the intended population).

各主要なリスクを管理するための方策について、その方策によりそのリスクを適切に管理できることを保証する合理的な理由も含めて記載すること。リスク管理計画の詳細な記載の重複は必要ない。すべての主要なリスクを特定・記載した後に、全体的なリスク管理の方策を記載することで十分な場合もある。

The proposed approach to managing each key risk should also be discussed, including an explanation of why the approach provides reasonable assurance that the risk can be appropriately managed. Repetition of details from the risk management plan is not necessary.

In certain cases, a discussion of the overall approach to risk management may be sufficient and may be included after all key risks have been identified and described.