Module 2.5 臨床に関する概括評価Module 2.5 CLINICAL OVERVIEW

薬生薬審発0202第1号（平成29年2月2日）

ICH HARMONISED GUIDELINE- M4E(R2) – Dated 15 June 2016

本項の目的は、対象となる患者集団における申請医薬品の有効性に関連する臨床データの重要な分析結果を提示することである。分析では、成績の如何にかかわらず関連する全てのデータを検討し、これらのデータが推奨する効能･効果やその他の添付文書中の情報をなぜ、どのように裏付けるのか説明すること。有効性評価に直接関係すると思われる試験を特定し、また、適切かつ十分によく管理された比較対照試験であるにもかかわらず有効性評価に用いられていない試験については，その理由を明らかにすること。途中で中止した試験についても特定し、その影響について考慮すること。

The purpose of this section is to present a critical analysis of the clinical data pertinent to the efficacy of the medicinal product in the intended population. The analysis should consider all relevant data, whether positive or negative, and should explain why and how the data support the proposed indication and prescribing information. Those studies deemed relevant for evaluation of efficacy should be identified, and reasons that any apparently adequate and wellcontrolled studies are not considered relevant should be provided. Prematurely terminated studies should be noted and their impact considered.

本項では、一般的には、以下の諸事項について言及すること。

• 対象となった患者集団の特性について、人口統計学的特性、疾患のステージ、その他の重要と思われる共変量、重要な試験から除外された重要な患者集団、小児や高齢者（ICH E11 及び E7）の検討状況等を含め、記述すること。試験対象集団と市販後実際に薬剤を投与されると予想される集団の間の相違について考察すること。
• 患者選択、試験期間、エンドポイント、対照群の選択を含めた試験デザインの記述：使用経験の少ないエンドポイントについては特に注意を払い、代替エンドポイントを使用した場合にはその適切性に言及すること。また、用いられた評価スケールのバリデーションについて考察すること。
• 有効性証明のため非劣性試験を用いた場合、その試験が十分な分析感度を有しており、また、非劣性の限界値の選択が妥当であると判断した根拠（ICH E10）。
• 統計学的手法及び試験結果の解釈に影響すると考えられるあらゆる問題点（例：最初のプロトコルに記載されたエンドポイントの評価及び計画された解析等重要な試験デザイン上の変更、当初は計画されていなかったものの実際には実施された解析の適切性、欠測データの取扱い手順、複数エンドポイントに対する補正）。
• 試験間又は試験内の異なる部分集団における結果の類似性・相違、それらが有効性データの解釈に与える影響。
• 全対象集団及び各部分集団における適応症ごとの有効性、用量、用法の関係（ICH E4）。
• 他地域で得られた臨床データを新地域へ外挿する場合、その可能性についての裏付け（ICH E5）。
• 長期間の使用が想定される申請医薬品の場合、有効性の長期維持及び長期投与の用法・用量の確立に用いた有効性に関する知見。また、耐薬性の発現を考慮すること。
• （もし、あれば）血漿中濃度をモニタリングすることにより治療成績が改善されることを示唆するデータ、及び至適血漿中濃度範囲を示唆するデータ。
• 観察された効果の大きさの臨床的意義。
• 代替エンドポイントを用いて評価した場合、期待される臨床上のベネフィットの性質と大きさ、及びそのように期待することの根拠。
• 特別な患者集団における有効性。データが不十分にもかかわらず特別な患者集団における有効性を主張する場合、一般的な患者集団から外挿することの根拠。

The following issues should generally be considered:

• relevant features of the patient populations, including demographic features, disease stage, any other potentially important covariates, any important patient populations excluded from critical studies, and participation of children and elderly (ICH E11 and E7). Differences between the studied population(s) and the population that would be expected to receive the medicinal product after marketing should be discussed.

• implications of the study design(s), including selection of patients, duration of studies and choice of endpoints and control group(s). Particular attention should be given to endpoints for which there is limited experience. Use of surrogate endpoints should be justified. Validation of any scales used should be discussed.

• for non-inferiority trials used to demonstrate efficacy, the evidence supporting a determination that the trial had assay sensitivity and justifying the choice of non-inferiority margin (ICH E10).
• statistical methods and any issues that could affect the interpretation of the study results (e.g., important modifications to the study design, including endpoint assessments and planned analyses, as they were specified in the original protocol; support for any unplanned analyses; procedures for handling missing data; and corrections for multiple endpoints).
• similarities and differences in results among studies, or in different patient sub-groups within studies, and their effect upon the interpretation of the efficacy data.
• observed relationships between efficacy, dose, and dosage regimen for each indication, in both the overall population and in the different patient subgroups (ICH E4).
• support for the applicability to the new region of data generated in another region, where appropriate (ICH E5).
• for products intended for long-term use, efficacy findings pertinent to the maintenance of long-term efficacy and the establishment of long-term dosage. Development of tolerance should be considered.
• data suggesting that treatment results can be improved through plasma concentration monitoring, if any, and documentation for an optimal plasma concentration range.
• the clinical relevance of the magnitude of the observed effects.
• if surrogate endpoints are relied upon, the nature and magnitude of expected clinical benefit and the basis for these expectations.
• efficacy in special populations. If efficacy is claimed with inadequate clinical data in the population, support should be provided for extrapolating efficacy from effects in the general population.