Module 2.5 臨床に関する概括評価Module 2.5 CLINICAL OVERVIEW

薬生薬審発0202第1号（平成29年2月2日）

ICH HARMONISED GUIDELINE- M4E(R2) – Dated 15 June 2016

本項の目的は、安全性に関する試験結果が添付文書中の情報をどのように裏付けし、妥当であるかに留意しつつ、重要な分析結果を簡潔に記述することである。

The purpose of this section is to provide a concise critical analysis of the safety data, noting how results support and justify proposed prescribing information.

安全性の分析に当たっては、以下の諸事項を考察すること。

• 薬剤が属する薬理学的分類に特徴的な有害作用。そのような作用を観察するために用いられた方法。
• 特定の有害事象（例：視覚系有害事象、QT 間隔延長）をモニターするための特別な方法。
• 動物における毒性学的情報及び製品の品質に関連する情報。ヒトにおける安全性の評価に影響するか、影響する可能性のある知見について考慮すること。
• 被験薬及び対照薬投与の対象となった患者集団の特徴及び曝露の程度。安全性データベースの限界（例：選択／除外基準や被験者の人口統計学的特性）について考慮すること。それらの限界が、市販後の安全性予測にどのような影響を及ぼすか明確に検討すること。
• 比較的よく見られる重篤でない有害事象（臨床概要中の被験薬及び対照薬別の有害事象一覧を参照すること）。考察の結果は、相対的に頻度の高い事象、プラセボと比較し頻度の高い事象、実薬対照での事象、同じ薬効分類にある医薬品の使用で発現することが知られている事象に焦点を当て、簡潔に記述すること。特に強い関心を持たれるのは、実薬対照と比較し被験薬において発現頻度が明らかに多い事象や少ない事象、あるいは持続期間と重症度からみて問題のある事象である。
• 重篤な有害事象（臨床概要中の関連表を参照すること）。本項では、死亡を含めた重篤な有害事象及びその他の重大な有害事象（例：投与中止又は投与量の変更に至った事象）の絶対数及び発現率について考察し、被験薬と対照治療との比較結果について考察すること。因果関係の有無に関するいかなる結論をも記述すること。医学的に重大な影響を実際にもたらしたか、もたらす可能性の ある臨床検査所見について検討すること。
• 各試験結果の類似性及び相違点、並びにそれらが安全性の評価結果に及ぼす影響。
• 人口統計学的特性、体重、合併症、併用療法、遺伝子多型代謝等により定義される部分集団における有害事象発現率の差異。
• 投与量、投与方法、投与期間と有害事象との関連性。
• 長期投与時の安全性（ICH E1）。
• 有害事象の予防、軽減、管理方法。
• 過量投与に対する反応。依存性、反跳現象、乱用を誘発する可能性、又はそれらのデータの欠如。
• 世界における市販後使用経験。次の点について簡潔に考察すること。

－世界における使用経験の程度。

－新たに明らかとなった安全性上の問題点。

－安全性のための規制上の措置。

• 他地域で得られたデータを新地域へ外挿することが適切であると判断した場合の裏付け（ICH E5）。

A critical analysis of safety should consider:

• adverse effects characteristic of the pharmacological class. Approaches taken to monitor for similar effects should be described.
• special approaches to monitoring for particular adverse events (e.g., ophthalmic, QT interval prolongation).
• relevant animal toxicology and product quality information. Findings that affect or could affect the evaluation of safety in clinical use should be considered.
• the nature of the patient population and the extent of exposure, both for test drug and control treatments. Limitations of the safety database, e.g., related to inclusion/exclusion criteria and study subject demographics, should be considered, and the implications of such limitations with respect to predicting the safety of the product in the marketplace should be explicitly discussed.
• common and non-serious adverse events, with reference to the tabular presentations of events with the test drug and with control agents in the Clinical Summary. The discussion should be brief, focusing on events of relatively high frequency, those with an incidence higher than placebo, and those that are known to occur in active controls or other members of the therapeutic class. Events that are substantially more or less common or problematic (considering the duration and degree of the observed events) with the test drug than with active controls are of particular interest.
• serious adverse events (relevant tabulations should be cross-referenced from the Clinical Summary). This section should discuss the absolute number and frequency of serious adverse events, including deaths, and other significant adverse events (e.g., events leading to discontinuation or dose modification), and should discuss the results obtained for test drug versus control treatments. Any conclusions regarding causal relationship (or lack of this) to the product should be provided. Laboratory findings reflecting actual or possible serious medical effects should be considered.
• similarities and differences in results among studies, and their effect upon the interpretation of the safety data.
• any differences in rates of adverse events in population subgroups, such as those defined by demographic factors, weight, concomitant illness, concomitant therapy, or polymorphic metabolism.
• relation of adverse events to dose, dose regimen, and treatment duration.
• long-term safety (E1a).
• methods to prevent, mitigate, or manage adverse events.
• reactions due to overdose; the potential for dependence, rebound phenomena and abuse, or lack of data on these issues.
• world-wide marketing experience. The following should be briefly discussed:

– the extent of the world-wide experience,

– any new or different safety issues identified,

– any regulatory actions related to safety.

• support for the applicability to the new region of data generated in another region, where appropriate (ICH E5).