Q1A (R2) (MHLW Step 5)Q1A (R2) (ICH Step 4)

医薬審発第0603001号
平成１５年６月３日

ICH Harmonised Tripartite Guideline
Current Step 4 version
dated 6 February 2003

1.1. ガイドラインの目的
本ガイドラインはＩＣＨ安定性ガイドラインの改定版であり、ＥＣ、日本及び米国3極内において新有効成分含有医薬品の原薬及び製剤の承認申請を行うときに必要な安定性試験成績を示したものであり、3 極以外の地域における承認申請や当該地域への輸出のための承認申請のための試験を対象とすることを必ずしも目的としているものではない。
本ガイドラインは、新有効成分含有医薬品の原薬及び製剤の安定性試験成績の主要部分を示したものであるが、試験対象となる物質の特性や特殊な科学的理由のために実際に直面しうる状況に対して柔軟に対応する必要がある。科学的に妥当な理由がある場合には、本ガイドライン以外の適切な実施方法を用いてもよい。

1.1. Objectives of the Guideline
The following guideline is a revised version of the ICH Q1A guideline and defines the stability data package for a new drug substance or drug product that is sufficient for a registration application within the three regions of the EC, Japan, and the United States. It does not seek necessarily to cover the testing for registration in or export to other areas of the world.
The guideline seeks to exemplify the core stability data package for new drug substances and products, but leaves sufficient flexibility to encompass the variety of different practical situations that may be encountered due to specific scientific considerations and characteristics of the materials being evaluated. Alternative approaches can be used when there are scientifically justifiable reasons.

1.2. ガイドラインの適用範囲
本ガイドラインの適用対象は、医療用医薬品のうちの新有効成分含有医薬品である。
本ガイドラインは、現時点において、それ以外の申請区分の申請のために提出すべき試験を対象としていない。
特定の製剤等に対する検体の採取及び試験方法についての詳細は、本ガイドラインの対象としていない。
新剤型並びに生物薬品（バイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品）についてのガイダンスはＩＣＨガイドラインＱ1Ｃ及びＱ5Ｃにそれぞれ記載されている。

1.2. Scope of the Guideline
The guideline addresses the information to be submitted in registration applications for new molecular entities and associated drug products. This guideline does not currently seek to cover the information to be submitted for abbreviated or abridged applications, variations, clinical trial applications, etc.
Specific details of the sampling and testing for particular dosage forms in their proposed container closures are not covered in this guideline.
Further guidance on new dosage forms and on biotechnological/biological products can be found in ICH guidelines Q1C and Q5C, respectively.

1.3. 一般原理
医薬品の承認申請における安定性試験は、温度、湿度、光等の様々な環境要因の影響の下での品質の経時的変化を評価し、原薬のリテスト期間、製剤の有効期間及び医薬品の貯蔵条件の設定に必要な情報を得るために行う試験である。
本ガイドラインに定義されている試験条件はＥＣ、日本及び米国の3 極における気象条件の影響を分析した結果に基づいて選択されている。世界各地の平均キネティック温度は気候データから求めることができ、そして世界を四つの気候区域Ⅰ-Ⅳに分けることができる。本ガイドラインは気候区域ⅠとⅡを対象にしている。本ガイドラインに従って実施され、かつ、表示が国内/地域の基準に合っている場合には、ＥＣ、日本及び米国の3 極のいずれか一地域で行われた安定性に関する試験の成績は、原則として、他の二つの地域においても添付資料として使用できることとされている。

1.3. General Principles
The purpose of stability testing is to provide evidence on how the quality of a drug substance or drug product varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity, and light, and to establish a re-test period for the drug substance or a shelf life for the drug product and recommended storage conditions.
The choice of test conditions defined in this guideline is based on an analysis of the effects of climatic conditions in the three regions of the EC, Japan and the United States. The mean kinetic temperature in any part of the world can be derived from climatic data, and the world can be divided into four climatic zones, I-IV. This guideline addresses climatic zones I and II. The principle has been established that stability information generated in any one of the three regions of the EC, Japan and the United States would be mutually acceptable to the other two regions, provided the information is consistent with this guideline and the labeling is in accord with national/regional requirements.

2.1. 原薬
2.1.1. 一般的事項
原薬の安定性に関する資料は、その医薬品の安定性を系統的に評価するために欠くことのできないものである

2.1. Drug Substance
2.1.1. General
Information on the stability of the drug substance is an integral part of the systematic approach to stability evaluation

2.1.2. 苛酷試験
原薬の苛酷試験は、生成の可能性がある分解生成物を同定するのに役立ち、それによって分解経路や医薬品本来の安定性を明らかにしたり、安定性試験に用いる分析方法の適合性を確認することができる。個々の原薬及び製剤の種類により、苛酷試験の内容は決まる。
苛酷試験は、通常１ロットの原薬について行い、加速試験の温度条件よりも10℃ずつ高くなっていく温度（例えば、50℃、60℃、…）、適切な湿度（例えば、75％RH 以上）、酸化及び光分解による影響を検討する。さらに、溶液又は懸濁液中では、広い範囲のｐＨ領域における加水分解に対する反応性を検討する。光安定性試験は苛酷試験のうち、不可欠な構成要素である。光安定性試験のための標準条件は、ＩＣＨガイドラインＱ１Ｂに述べられている。
苛酷条件下での分解生成物を調査することは、分解経路を確立したり、適切な分析方法の開発ならびに適合性の確認に役立つ。しかし加速試験又は長期保存試験で生成しないことが示されれば、その分解生成物について特に検討する必要はない。
これらの試験成績は、行政当局に提出される資料として必要となる。

2.1.2. Stress Testing
Stress testing of the drug substance can help identify the likely degradation products, which can in turn help establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability indicating power of the analytical procedures used. The nature of the stress testing will depend on the individual drug substance and the type of drug product involved.
Stress testing is likely to be carried out on a single batch of the drug substance. It should include the effect of temperatures (in 10°C increments (e.g., 50°C, 60°C, etc.) above that for accelerated testing), humidity (e.g., 75% RH or greater) where appropriate, oxidation, and photolysis on the drug substance. The testing should also evaluate the susceptibility of the drug substance to hydrolysis across a wide range of pH values when in solution or suspension. Photostability testing should be an integral part of stress testing. The standard conditions for photostability testing are described in ICH Q1B.
Examining degradation products under stress conditions is useful in establishing degradation pathways and developing and validating suitable analytical procedures. However, it may not be necessary to examine specifically for certain degradation products if it has been demonstrated that they are not formed under accelerated or long term storage conditions.
Results from these studies will form an integral part of the information provided to regulatory authorities.

2.1.3. ロットの選択
正式な安定性試験（長期保存試験及び加速試験）は、3 ロット以上の基準ロットについて実施する。検体は、パイロットスケール以上で製造されたロットとし、生産ロットで適用される最終的な方法を反映する製造方法及び製造工程で製造されたものとする。
安定性試験に使用するロットの品質は、実生産スケールで製造されるものの品質を反映するものである。
他の安定性試験成績は参考資料として提出できる。

2.1.3. Selection of Batches
Data from formal stability studies should be provided on at least three primary batches of the drug substance. The batches should be manufactured to a minimum of pilot scale by the same synthetic route as, and using a method of manufacture and procedure that simulates the final process to be used for, production batches. The overall quality of the batches of drug substance placed on formal stability studies should be representative of the quality of the material to be made on a production scale.
Other supporting data can be provided.

2.1.4. 容器施栓系
検体の容器施栓系は、申請するものと同一のもの又はそれに準ずるものとする。

2.1.4. Container Closure System
The stability studies should be conducted on the drug substance packaged in a container closure system that is the same as or simulates the packaging proposed for storage and distribution.

2.1.5. 規格
規格、即ち測定項目、分析方法及び判定基準は、ＩＣＨガイドラインＱ６Ａ及びＱ６Ｂに記載されている。原薬中の分解生成物の規格は、ＩＣＨガイドラインＱ３Ａで論議されている。
安定性試験は、保存により影響を受け易い測定項目及び品質、安全性又は有効性に影響を与えるような測定項目を選定する。試験には、原薬の物理的、化学的、生物学的及び微生物学的測定項目を適切に含める。測定方法としては、安定性試験に用いる方法として適合性が検証された分析方法を採用する。測定の繰り返しの必要性及び回数は、バリデーション試験の結果に基づき決定する。

2.1.5. Specification
Specification, which is a list of tests, reference to analytical procedures, and proposed acceptance criteria, is addressed in ICH Q6A and Q6B. In addition, specification for degradation products in a drug substance is discussed in Q3A.
Stability studies should include testing of those attributes of the drug substance that are susceptible to change during storage and are likely to influence quality, safety, and/or efficacy. The testing should cover, as appropriate, the physical, chemical, biological, and microbiological attributes. Validated stability-indicating analytical procedures should be applied. Whether and to what extent replication should be performed will depend on the results from validation studies.

2.1.6. 測定時期
長期保存試験における測定時期は、原薬の安定性の特性を十分に把握できるように、1年以上のリテスト期間を設定する原薬については、通常、1 年目は3 カ月毎、2 年目は6カ月毎、その後はリテスト期間を通して1 年毎とする。
また、加速試験にあっては試験開始時と終了時を含めて、6 カ月の試験につき3 回以上（例えば、0、3、6 カ月）行うことが望ましい。開発時の経験に基づいて、加速試験の結果に品質の明確な変化が示されることが予想される場合には、測定終了時において検体数を増やして試験を行うか、又は試験計画に4 番目の測定時点を加えることにより、増強した試験を行う。
加速試験において品質の明確な変化が示されたために、中間的な条件での試験が必要になった場合には、試験開始時と終了時を含めて、12 カ月の試験につき4 回以上（例えば、0、6、9、12 カ月）行うことが望ましい。

2.1.6. Testing Frequency
For long term studies, frequency of testing should be sufficient to establish the stability profile of the drug substance. For drug substances with a proposed re-test period of at least 12 months, the frequency of testing at the long term storage condition should normally be every 3 months over the first year, every 6 months over the second year, and annually thereafter through the proposed re-test period.
At the accelerated storage condition, a minimum of three time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 3, and 6 months), from a 6-month study is recommended. Where an expectation (based on development experience) exists that results from accelerated studies are likely to approach significant change criteria, increased testing should be conducted either by adding samples at the final time point or by including a fourth time point in the study design.
When testing at the intermediate storage condition is called for as a result of significant change at the accelerated storage condition, a minimum of four time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 6, 9, 12 months), from a 12-month study is recommended.

2.1.7. 保存条件
一般に、原薬の安定性は、熱安定性と必要であれば湿度に対する安定性が試験できるような適切な保存条件において評価されるべきである。保存条件及び試験期間は、貯蔵、流通及びそれに続く使用を十分考慮にいれたものとする。
長期保存試験は、申請時において、試験の途中であっても3 ロット以上の基準ロットの12 カ月以上の期間の試験成績をもって承認申請して差し支えないが、申請されるリテスト期間を保証する十分な期間継続する。承認申請後引き続き実施した成績は、行政当局の求めに応じて提出する。加速試験成績又は必要に応じて中間的な保存条件で試験された成績は、輸送中に起こりうる貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を評価するために利用される。
原薬の長期保存試験の保存条件、加速試験の保存条件及び必要な場合の中間的試験の保存条件の詳細は、下記に示す。後続の項に該当しない原薬は、一般的な原薬として取り扱う。根拠があれば、他の保存条件を採用することができる。

2.1.7.1. 一般的な原薬

＊申請者は、長期保存試験として25℃±2℃／60％RH±5％RH 又は30℃±2℃／65％RH±5％RH どちらの条件で行うかを決定する。
＊＊30℃±2℃／65％RH±5％RH が長期保存条件の場合は、中間的条件はない。

25℃±2℃／60％RH±5％RH で長期保存試験を行い、加速試験において、6 カ月の試験のいずれかの時点で、「明確な品質の変化」が認められた場合、中間的な条件で追加の試験を実施し、「明確な品質の変化」の基準に対して評価しなければならない。中間的試験は、別に何か根拠がない限りすべての試験を実施する。承認申請時には、中間的な条件で実施される12 カ月の試験より、6 カ月以上の試験成績を提出する。
以下、原薬についての「明確な品質の変化」とは、規格からの逸脱が認められた場合をいう。

2.1.7.2. 冷蔵庫での保存の場合

冷蔵庫での保存の場合の試験成績は、以下に示された場合以外は、本ガイドラインの「評価」の項に従って評価する。
加速試験において、測定開始後3 カ月から6 カ月の間に「明確な品質の変化」が認められた場合、リテスト期間は長期保存試験から得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて設定する。
加速試験において、測定開始後3 カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、輸送中や取り扱い中等における貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響に関する試験成績を用意する。この場合、適切ならば、1 ロットの原薬につき3 カ月より短期間に、通常より多い測定時点で追加試験を行うことにより説明してもよい。測定開始後3 カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、あえて6 カ月まで試験を継続する必要はない。

2.1.7.3. 冷凍庫での保存の場合

冷凍庫での保存の場合のリテスト期間は、長期保存試験で得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて設定する。冷凍庫での保存の場合は、加速試験がないので、輸送中や取り扱い中等における貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を説明するため、上昇させた温度（例えば、5℃±3℃又は25℃±2℃）で適切な期間にわたる試験を1 ロットについて実施する。

2.1.7.4. -20℃以下での保存の場合
-20℃以下で保存される原薬は、個別に妥当な保存条件の下で試験を実施する。

2.1.7. Storage Conditions
In general, a drug substance should be evaluated under storage conditions (with appropriate tolerances) that test its thermal stability and, if applicable, its sensitivity to moisture. The storage conditions and the lengths of studies chosen should be sufficient to cover storage, shipment, and subsequent use.
The long term testing should cover a minimum of 12 months’ duration on at least three primary batches at the time of submission and should be continued for a period of time sufficient to cover the proposed re-test period. Additional data accumulated during the assessment period of the registration application should be submitted to the authorities if requested. Data from the accelerated storage condition and, if appropriate, from the intermediate storage condition can be used to evaluate the effect of short term excursions outside the label storage conditions (such as might occur during shipping).
Long term, accelerated, and, where appropriate, intermediate storage conditions for drug substances are detailed in the sections below. The general case applies if the drug substance is not specifically covered by a subsequent section. Alternative storage conditions can be used if justified.

2.1.7.1. General case

*It is up to the applicant to decide whether long term stability studies are performed at 25 ± 2°C/60% RH ± 5% RH or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH.
**If 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH is the long-term condition, there is no intermediate condition.

If long-term studies are conducted at 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH and “significant change” occurs at any time during 6 months’ testing at the accelerated storage condition, additional testing at the intermediate storage condition should be conducted and evaluated against significant change criteria. Testing at the intermediate storage condition should include all tests, unless otherwise justified. The initial application should include a minimum of 6 months’ data from a 12-month study at the intermediate storage condition.
“Significant change” for a drug substance is defined as failure to meet its specification.

2.1.7.2. Drug substances intended for storage in a refrigerator

Data from refrigerated storage should be assessed according to the evaluation section of this guideline, except where explicitly noted below.
If significant change occurs between 3 and 6 months’ testing at the accelerated storage condition, the proposed re-test period should be based on the real time data available at the long term storage condition.
If significant change occurs within the first 3 months’ testing at the accelerated storage condition, a discussion should be provided to address the effect of short term excursions outside the label storage condition, e.g., during shipping or handling. This discussion can be supported, if appropriate, by further testing on a single batch of the drug substance for a period shorter than 3 months but with more frequent testing than usual. It is considered unnecessary to continue to test a drug substance through 6 months when a significant change has occurred within the first 3 months.

2.1.7.3. Drug substances intended for storage in a freezer

For drug substances intended for storage in a freezer, the re-test period should be based on the real time data obtained at the long term storage condition. In the absence of an accelerated storage condition for drug substances intended to be stored in a freezer, testing on a single batch at an elevated temperature (e.g., 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) for an appropriate time period should be conducted to address the effect of short term excursions outside the proposed label storage condition, e.g., during shipping or handling.

2.1.7.4. Drug substances intended for storage below -20°C
Drug substances intended for storage below -20°C should be treated on a case-by-case basis.

2.1.8. 安定性試験の確認のための試験の実施（コミットメント）
原薬の承認の時点で、基準ロットの長期保存試験成績が、リテスト期間を保証する期間まで得られていない場合には、申請されたリテスト期間を確認するために、承認後、長期保存試験を継続する。
実生産スケールで製造された3 ロットを用いて実施され、リテスト期間を通して実施された長期保存試験成績に基づいて申請される場合には、承認後に長期保存試験を実施する（コミットメント）必要はない。その他の場合にあっては、以下に掲げるもののうち、１つの試験を実施する。

1. 添付資料として実生産スケールで製造された3ロット以上のロットの安定性試験の成績に基づき申請される場合には、リテスト期間中試験を継続し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。
2. 添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット未満のロットを用いた安定性試験の成績に基づき申請される場合には、当該試験をリテスト期間中継続する（コミットメント）必要がある。また、実生産スケールで製造されたロット数の合計が3 以上になるよう、実生産スケールで製造されたロットを追加し、リテスト期間を通じて長期保存試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。
3. 添付資料として実生産スケールで製造されたロットを用いた安定性試験の成績が提出されない場合は、実生産スケールで製造される最初の3ロットについて、リテスト期間を通じて長期保存試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。

コミットメントとして、安定性の確認のために実施される長期保存試験は、科学的に妥当性がない限り、承認申請時（基準ロット）と同一の安定性試験プロトコールを使用して実施する。

2.1.8. Stability Commitment
When available long term stability data on primary batches do not cover the proposed re-test period granted at the time of approval, a commitment should be made to continue the stability studies post approval in order to firmly establish the re-test period.
Where the submission includes long term stability data on three production batches covering the proposed re-test period, a post approval commitment is considered unnecessary. Otherwise, one of the following commitments should be made:
1. If the submission includes data from stability studies on at least three production batches, a commitment should be made to continue these studies through the proposed re-test period.
2. If the submission includes data from stability studies on fewer than three production batches, a commitment should be made to continue these studies through the proposed re-test period and to place additional production batches, to a total of at least three, on long term stability studies through the proposed re-test period.
3. If the submission does not include stability data on production batches, a commitment should be made to place the first three production batches on long term stability studies through the proposed re-test period.
The stability protocol used for long term studies for the stability commitment should be the same as that for the primary batches, unless otherwise scientifically justified.

2.1.9. 評価
安定性試験は、3ロット以上の原薬について実施し、必要な物理的、化学的、生物学的及び微生物学的試験等で得られる安定性の情報を適正に評価することにより、同様の条件で製造されるすべてのロットに適用できるリテスト期間を設定するものである。将来生産されるロットがリテスト期間を通じて規格に適合する確かさは、各ロットのばらつきの程度に影響される。
得られたデータから原薬がリテスト期間中ほとんど分解せず、変動もほとんどないことが示され、申請するリテスト期間が十分保証される場合は、通常、正式な統計解析を実施する必要はないが、解析を省略する正当性を記載する。
経時的に変化する定量的測定項目のデータからリテスト期間を求める場合、母平均の曲線の95％片側信頼限界が判定基準と交差する時期をもって決定する。ロット間の変動が小さいことが統計解析から明らかな場合は、全ロットのデータを一括して評価し、全体として一つのリテスト期間を求めるのが有益な方法である。この解析は、個々のロットの回帰直線の傾き及び縦軸切片に対して適切な統計解析を適用することによって行うことができる（たとえば、棄却の有意水準として0.25 より大きいｐ値を用いる）。また、全ロットのデータを一括して評価することが不適切な場合は、個々のロットのリテスト期間のうちの最短の期間をリテスト期間とする。
直線回帰分析のためにデータを変換する必要があるかどうかは、分解曲線の形によって決まる。通常、分解曲線は算術目盛あるいは対数目盛で時間の1 次、2 次又は3 次関数によって表わされる。個々のロットのデータ又は全ロットを一括したデータが、推定された分解直線又は曲線に適合するかどうかは統計解析により検定する。
正当化できれば、承認時に、長期保存試験の成績を外挿することにより、実測範囲以上にリテスト期間を限られた範囲で延長することができる。分解機構について明らかになっていること、加速試験の成績、数式モデルの適合性、ロットサイズ、参考資料の存在等に基づいて正当化することができる。ただし、この外挿は実測期間を超えても同一の分解曲線が継続するとの仮定に基づいている。
含量のみならず、分解生成物の量やその他の適切な測定項目についても評価する必要がある。

2.1.9. Evaluation
The purpose of the stability study is to establish, based on testing a minimum of three batches of the drug substance and evaluating the stability information (including, as appropriate, results of the physical, chemical, biological, and microbiological tests), a re-test period applicable to all future batches of the drug substance manufactured under similar circumstances. The degree of variability of individual batches affects the confidence that a future production batch will remain within specification throughout the assigned re-test period.
The data may show so little degradation and so little variability that it is apparent from looking at the data that the requested re-test period will be granted. Under these circumstances, it is normally unnecessary to go through the formal statistical analysis; providing a justification for the omission should be sufficient.
An approach for analyzing the data on a quantitative attribute that is expected to change with time is to determine the time at which the 95% one-sided confidence limit for the mean curve intersects the acceptance criterion. If analysis shows that the batch-to-batch variability is small, it is advantageous to combine the data into one overall estimate. This can be done by first applying appropriate statistical tests (e.g., p values for level of significance of rejection of more than 0.25) to the slopes of the regression lines and zero time intercepts for the individual batches. If it is inappropriate to combine data from several batches, the overall re-test period should be based on the minimum time a batch can be expected to remain within acceptance criteria.
The nature of any degradation relationship will determine whether the data should be transformed for linear regression analysis. Usually the relationship can be represented by a linear, quadratic, or cubic function on an arithmetic or logarithmic scale. Statistical methods should be employed to test the goodness of fit of the data on all batches and combined batches (where appropriate) to the assumed degradation line or curve.
Limited extrapolation of the real time data from the long term storage condition beyond the observed range to extend the re-test period can be undertaken at approval time, if justified. This justification should be based on what is known about the mechanism of degradation, the results of testing under accelerated conditions, the goodness of fit of any mathematical model, batch size, existence of supporting stability data, etc. However, this extrapolation assumes that the same degradation relationship will continue to apply beyond the observed data.
Any evaluation should cover not only the assay, but also the levels of degradation products and other appropriate attributes.

2.1.10. 取扱い上の注意／表示
貯蔵方法は、関連する国内／地域の基準に従った表示をするために、原薬の安定性評価に基づいて決めなければならない。必要に応じ、個別の指示が付される。凍結してはならない原薬については特に注意を要する。「成り行き温度」、「室温」等の用語の使用は避ける。
リテスト期間は安定性試験成績に基づいて定められる。再試験日は容器ラベルに適切に表示する。

2.1.10. Statements/Labeling
A storage statement should be established for the labeling in accordance with relevant national/regional requirements. The statement should be based on the stability evaluation of the drug substance. Where applicable, specific instructions should be provided, particularly for drug substances that cannot tolerate freezing. Terms such as “ambient conditions” or “room temperature” should be avoided.
A re-test period should be derived from the stability information, and a retest date should be displayed on the container label if appropriate.

2.2.製剤
2.2.1. 一般的事項
製剤の正式な安定性試験は、原薬の挙動及び特性、原薬の安定性試験の成績並びに治験薬の処方検討から得られる経験を十分考慮に入れて計画する。保存中に生ずると予測される変化及び正式な安定性試験の対象となる測定項目の選定根拠を添付資料に記載する。

2.2. Drug Product
2.2.1. General
The design of the formal stability studies for the drug product should be based on knowledge of the behavior and properties of the drug substance and from stability studies on the drug substance and on experience gained from clinical formulation studies. The likely changes on storage and the rationale for the selection of attributes to be tested in the formal stability studies should be stated.

2.2.2. 光安定性試験
光安定性試験は、必要に応じ、製剤の1つ以上の基準ロットについて行う。
光安定性試験のための標準条件は、ICHガイドラインQ１Bに定められている。

2.2.2. Photostability Testing
Photostability testing should be conducted on at least one primary batch of the drug product if appropriate. The standard conditions for photostability testing are described in ICH Q1B.

2.2.3. ロットの選択
長期保存試験及び加速試験は、3 ロット以上の基準ロットについて実施する。基準ロットは市販予定製剤と同一処方、同一容器施栓系の包装にする。基準ロットの製造工程は生産ロットで適用される方法を反映するものとし、市販予定製剤と同等な品質でかつ同じ品質規格を満たすものとなるようにする。3 ロットのうちの2 ロットはパイロットプラントスケール以上とし、他の1 ロットは、正当化できれば小規模でも差し支えない。可能ならば、製剤の各ロットは、異なる原薬ロットを使用して製造する。
ブラケッティング法やマトリキシング法を適用しない限り、各含量、各包装それぞれについて安定性試験を行う。
上記以外の参考資料も提出できる。

2.2.3. Selection of Batches
Data from stability studies should be provided on at least three primary batches of the drug product. The primary batches should be of the same formulation and packaged in the same container closure system as proposed for marketing. The manufacturing process used for primary batches should simulate that to be applied to production batches and should provide product of the same quality and meeting the same specification as that intended for marketing. Two of the three batches should be at least pilot scale batches and the third one can be smaller, if justified. Where possible, batches of the drug product should be manufactured by using different batches of the drug substance.
Stability studies should be performed on each individual strength and container size of the drug product unless bracketing or matrixing is applied.
Other supporting data can be provided.

2.2.4. 容器施栓系
検体は、申請する容器施栓系で包装されたものとする（必要ならば二次包装及び容器ラベルを含める）。直接容器に容れられていない製剤についての試験成績は苛酷試験の一部として、また他の包装材料で包装された製剤についての試験成績は参考情報として利用できる。

2.2.4. Container Closure System
Stability testing should be conducted on the dosage form packaged in the container closure system proposed for marketing (including, as appropriate, any secondary packaging and container label). Any available studies carried out on the drug product outside its immediate container or in other packaging materials can form a useful part of the stress testing of the dosage form or can be considered as supporting information, respectively.

2.2.5. 規格
規格、即ち測定項目、分析方法及び判定基準は、出荷判定時の規格と有効期間中の規格の異なった判定基準の考え方を含めて、ICHガイドラインQ６A及びQ６Bに記載されている。製剤中の分解物の規格は、ICHガイドラインQ３Bに記載されている。
安定性試験には、保存により影響を受け易い測定項目及び品質、安全性又は有効性に影響を与えるような測定項目を選定する。試験には、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的測定項目、保存剤含量（例えば、坑酸化剤、抗菌剤）、並びに機能性試験（例えば、一回当りの投与量）を適切に含める。分析方法は、安定性試験に用いる方法として適合性が十分に検証された方法を採用する。測定の繰り返しの必要性及び回数は、分析法バリデーションの結果に基づき決定する。
有効期間の判定基準は、得られるすべての安定性試験の成績を考察して決定する。有効期間の規格は、安定性評価及び保存中に観察された変化に基づき、妥当な理由がある場合には、出荷判定の判定基準と異なることもある。保存剤含量試験において、出荷判定の判定基準と有効期間の判定基準の間に差がある場合は、製剤開発中に、市販予定の最終処方（保存剤濃度以外）の製剤について、化学的含量と保存効力との相関関係を検証することによって説明する。保存剤含量試験における出荷判定と有効期間の判定基準の違いの有無に係らず、一つの基準ロットの製剤を用い、有効期間の最終時点において、保存剤含量試験に加え、保存効力試験を行い、確認する。

2.2.5. Specification
Specification, which is a list of tests, reference to analytical procedures, and proposed acceptance criteria, including the concept of different acceptance criteria for release and shelf life specifications, is addressed in ICH Q6A and Q6B. In addition, specification for degradation products in a drug product is addressed in Q3B.
Stability studies should include testing of those attributes of the drug product that are susceptible to change during storage and are likely to influence quality, safety, and/or efficacy. The testing should cover, as appropriate, the physical, chemical, biological, and microbiological attributes, preservative content (e.g., antioxidant, antimicrobial preservative), and functionality tests (e.g., for a dose delivery system). Analytical procedures should be fully validated and stability indicating. Whether and to what extent replication should be performed will depend on the results of validation studies.
Shelf life acceptance criteria should be derived from consideration of all available stability information. It may be appropriate to have justifiable differences between the shelf life and release acceptance criteria based on the stability evaluation and the changes observed on storage. Any differences between the release and shelf life acceptance criteria for antimicrobial preservative content should be supported by a validated correlation of chemical content and preservative effectiveness demonstrated during drug development on the product in its final formulation (except for preservative concentration) intended for marketing. A single primary stability batch of the drug product should be tested for antimicrobial preservative effectiveness (in addition to preservative content) at the proposed shelf life for verification purposes, regardless of whether there is a difference between the release and shelf life acceptance criteria for preservative content.

2.2.6. 測定時期
長期保存試験における測定時期は、製剤の安定性の特性を十分に把握できるように、1年以上の有効期間を設定する製剤については、通常、1 年目は3 カ月毎、2 年目は6 カ月毎、その後は有効期間を通じて1 年毎とする。
また、加速試験にあっては試験開始時と終了時を含めて、6 カ月の試験につき3 回以上（例えば、0、3、6 カ月）行うことが望ましい。開発時の経験に基づいて、加速試験の結果に品質の明確な変化が示されることが予想される場合には、測定終了時において検体数を増やして試験を行うか、又は試験計画に4 番目の測定時点を加えることにより、増強した試験を行う。
加速試験において、品質の明確な変化が示されたために中間的な条件での試験が必要になった場合には、試験開始時と終了時を含めて、12 カ月の試験につき4 回以上（例えば、0、6、9、12 カ月）行うことが望ましい。
妥当であれば、マトリキシング法やブラケッティング法等、測定時点を減らす減数試験、あるいはある要因の組み合わせの製剤については全く試験を行わない減数試験を適用することができる。

2.2.6. Testing Frequency
For long term studies, frequency of testing should be sufficient to establish the stability profile of the drug product. For products with a proposed shelf life of at least 12 months, the frequency of testing at the long term storage condition should normally be every 3 months over the first year, every 6 months over the second year, and annually thereafter through the proposed shelf life.
At the accelerated storage condition, a minimum of three time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 3, and 6 months), from a 6-month study is recommended. Where an expectation (based on development experience) exists that results from accelerated testing are likely to approach significant change criteria, increased testing should be conducted either by adding samples at the final time point or by including a fourth time point in the study design.
When testing at the intermediate storage condition is called for as a result of significant change at the accelerated storage condition, a minimum of four time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 6, 9, 12 months), from a 12-month study is recommended.
Reduced designs, i.e., matrixing or bracketing, where the testing frequency is reduced or certain factor combinations are not tested at all, can be applied, if justified.

2.2.7. 保存条件
一般に、製剤の安定性は、熱安定性、必要であれば、湿度に対する安定性、また溶媒の損失の可能性について試験できる保存条件において評価されるべきである。保存条件及び試験期間は、貯蔵、流通及びそれに続く使用を十分考慮にいれたものとする。
溶解又は希釈後の製剤の安定性についても、調製方法、保存条件並びに溶解又は希釈後の使用期間についての表示のための情報を提供するために必要に応じて実施する。この試験は試験開始時と最終時点において正式な安定性試験の一部として、基準ロットの製剤について溶解又は希釈後に使用期間まで行う。申請前に有効期間までの長期保存試験成績が得られていない場合は、12 カ月又はデータの得られる最終時点で行う。一般的に、この試験はコミットメントロットについて繰り返す必要はない。
長期保存試験は、申請時において、試験の途中であっても、3 ロット以上の基準ロットの12 カ月以上の期間の試験成績をもって承認申請して差し支えないが、申請される有効期間を保証する十分な期間継続する。承認申請後引き続き実施した成績は、行政当局の求めに応じて提出する。加速試験成績又は必要に応じて中間的な保存条件で試験された成績は、輸送中に起こりうる貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を評価するために利用される。
製剤の長期保存試験の保存条件、加速試験の保存条件及び必要な場合の中間的試験の保存条件の詳細は、下記に示す。後続の項に該当しない製剤は、一般的な製剤として取り扱う。根拠があれば、他の保存条件を採用することができる。

2.2.7.1. 一般的な製剤

＊申請者は、長期保存試験として25℃±2℃／60％RH±5％RH 又は30℃±2℃／65％RH±5％RH どちらの条件で行うかを決定する。
＊＊30℃±2℃／65％RH±5％RH が長期保存条件の場合は、中間的条件はない。

25℃±2℃／60％RH±5％RH で長期保存試験を行い、加速試験において、6 カ月の試験のいずれかの時点で、「明確な品質の変化」が認められた場合、中間的な条件で追加の試験を実施し、「明確な品質の変化」の基準に対して評価しなければならない。承認申請時には、中間的な条件で実施された12 カ月の試験より、6 カ月以上の試験成績を提出する。
一般に、製剤に関する「明確な品質の変化」とは、次に掲げる場合である。

1. 試験開始時から含量が5％以上変化した場合、生物学的又は免疫学的方法を用いる時は、力価が判定基準から逸脱した場合
2. 特定の分解生成物が判定基準を超えた場合
3. 外観、物理的項目及び機能性試験が判定基準から逸脱した場合（例えば、色、相分離、再懸濁性、ケーキング、硬度、1 回当りの投与量）、しかし、加速試験条件下では、物理的特性の変化（例えば、坐剤の軟化、クリームの融解）が予想されることもある。
   さらに、剤型により必要に応じて
4. ｐH が判定基準を逸脱した場合
5. 溶出試験（12 投与単位）で判定基準を逸脱した場合

2.2.7.2. 不透過性の容器に包装された製剤
水分及び溶媒が透過しない不透過性の容器に入れられた製剤については、湿度に対する安定性や溶媒の損失の可能性についての検討の必要はない。したがって、不透過性の容器に容れられ貯蔵される製剤についての安定性試験については、相対湿度を調整する必要はない。

2.2.7.3. 半透過性の容器に包装された製剤
水を基剤とする製剤で半透過性の容器に容れられたものについては、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的安定性に加えて、予想される水分の損失についても評価する。
この評価は下記のように、低い相対湿度条件下で行われる。最終的には、半透過性の容器に容れられた水を基剤とする製剤は、低い相対湿度条件における貯蔵に耐えることを示す必要がある。非水溶媒を基剤とした製剤については、同様の方法を開発し、報告する。

＊申請者は、長期保存試験として25℃±2℃／40％RH±5％RH 又は30℃±2℃／35％RH±5％RH どちらの条件で行うかを決定する。
＊＊30℃±2℃／35％RH±5％RH が長期保存条件の場合は、中間的条件はない。

25℃±2℃／40％RH±5％RHの長期保存試験においては、加速試験において、6カ月の試験で水分損失以外に、「明確な品質の変化」が認められた場合、30℃で温度の影響を評価するため、一般的な製剤に記載している中間的な条件で追加の試験を実施する。加速試験において、水分の損失のみに「明確な品質の変化」が認められる場合は、中間的な条件における試験は必要とされない。しかし、製剤を25℃で40％の参照相対湿度条件下で保存した場合に、申請される有効期間を通じて水分の損失に係る「明確な品質の変化」を認めないことを示さなければならない。
半透過性の容器に容れられた製剤についての水分の損失に係る｢明確な品質の変化｣とは、40℃相対湿度25％以下、3 カ月間に相当する保存の後に、5％の水分の損失が認められた場合である。しかし、小容器（1ｍＬ以下）又は、単回投与製剤については、根拠があれば、40℃相対湿度25％以下、3 カ月間に相当する保存の後に、5％以上の水分損失があっても認められることがある。
上記の表（長期保存試験、加速試験のいずれも）で推奨されている参照相対湿度に保存する方法の代わりに、比較的高い相対湿度下で安定性試験を行い、参照相対湿度下での水分の損失を計算により求める方法も採用することができる。容器施栓系における透過係数を実験的に求める方法や、以下の例に示すように、同一温度における2つの湿度条件下で水分の損失の比率を実験的に求める方法もある。容器施栓系における透過係数は、申請する製剤の中で最も透過性の高い系（例えば、一連の濃度の製剤の最も希釈された製剤）について実験的に求めてもよい。

水分の損失率を求める方法の例
ある容器施栓系、容器サイズ及び容れ目の製剤ついて、参照相対湿度における水分の損失率を算出する適正な方法は、同一温度の任意の相対湿度において測定された水分損失率に下表に示す水分損失の比率を乗じることである。ここで、任意の相対湿度における水分の損失率が保存期間を通じて直線的に増加することを示す必要がある。
例えば、40℃相対湿度25％以下で保存した後の水分損失率は、40℃相対湿度75％で保存した後の水分損失率に、対応する水分損失の比率3.0 を乗じることにより計算できる。

上表に示されている以外の相対湿度条件における水分損失の比率も、正当であれば使用することができる。

2.2.7.4. 冷蔵庫での保存の製剤

半透過性容器に包装された製剤の場合、水分損失の程度を評価できる適切な情報を提出する。
冷蔵庫での保存の場合の試験成績は、以下に該当する場合以外は、本ガイドラインの「評価」の項に従って評価する。
加速試験において、測定開始後3 カ月から6 カ月の間に「明確な品質の変化」が認められた場合、有効期間は長期保存試験から得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて申請する。
加速試験において、測定開始後３カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、輸送中や取り扱い中等における貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響に関する試験成績を用意する。この場合、適切ならば、1 ロットの製剤につき3 カ月より短期間に、通常より多い測定時点で追加試験を行うことにより説明してもよい。測定開始後３カ月以内に「明確な品質の変化」が認められた場合、あえて6 カ月まで試験を継続する必要はない。

2.2.7.5. 冷凍庫での保存の製剤

冷凍庫での保存の場合の有効期間は、長期保存試験で得られる試験成績（リアルタイムのデータ）に基づいて申請する。冷凍庫での保存の場合は、加速試験がないため、貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を説明するため、上昇させた温度（例えば、5℃±3℃又は25℃±2℃）で適切な期間にわたる試験を1 ロットについて実施する。

2.2.7.6. -20℃以下での保存の場合
-20℃以下で保存される製剤は、個別に妥当な保存条件の下で試験を実施する。

2.2.7. Storage Conditions
In general, a drug product should be evaluated under storage conditions (with appropriate tolerances) that test its thermal stability and, if applicable, its sensitivity to moisture or potential for solvent loss. The storage conditions and the lengths of studies chosen should be sufficient to cover storage, shipment, and subsequent use.
Stability testing of the drug product after constitution or dilution, if applicable, should be conducted to provide information for the labeling on the preparation, storage condition, and in-use period of the constituted or diluted product. This testing should be performed on the constituted or diluted product through the proposed in-use period on primary batches as part of the formal stability studies at initial and final time points and, if full shelf life long term data will not be available before submission, at 12 months or the last time point for which data will be available. In general, this testing need not be repeated on commitment batches.
The long term testing should cover a minimum of 12 months’ duration on at least three primary batches at the time of submission and should be continued for a period of time sufficient to cover the proposed shelf life. Additional data accumulated during the assessment period of the registration application should be submitted to the authorities if requested. Data from the accelerated storage condition and, if appropriate, from the intermediate storage condition can be used to evaluate the effect of short term excursions outside the label storage conditions (such as might occur during shipping).
Long term, accelerated, and, where appropriate, intermediate storage conditions for drug products are detailed in the sections below. The general case applies if the drug product is not specifically covered by a subsequent section. Alternative storage conditions can be used, if justified.

2.2.7.1. General case

*It is up to the applicant to decide whether long term stability studies are performed at 25 ± 2°C/60% RH ± 5% RH or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH.
**If 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH is the long-term condition, there is no intermediate condition.

If long-term studies are conducted at 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH and “significant change” occurs at any time during 6 months’ testing at the accelerated storage condition, additional testing at the intermediate storage condition should be conducted and evaluated against significant change criteria. The initial application should include a minimum of 6 months’ data from a 12-month study at the intermediate storage condition.
In general, “significant change” for a drug product is defined as:

1. A 5% change in assay from its initial value; or failure to meet the acceptance criteria for potency when using biological or immunological procedures;
2. Any degradation product’s exceeding its acceptance criterion;
3. Failure to meet the acceptance criteria for appearance, physical attributes, and functionality test (e.g., color, phase separation, resuspendibility, caking, hardness, dose delivery per actuation); however, some changes in physical attributes (e.g., softening of suppositories, melting of creams) may be expected under accelerated conditions;
   and, as appropriate for the dosage form:
4. Failure to meet the acceptance criterion for pH; or
5. Failure to meet the acceptance criteria for dissolution for 12 dosage units.

2.2.7.2. Drug products packaged in impermeable containers
Sensitivity to moisture or potential for solvent loss is not a concern for drug products packaged in impermeable containers that provide a permanent barrier to passage of moisture or solvent. Thus, stability studies for products stored in impermeable containers can be conducted under any controlled or ambient humidity condition.

2.2.7.3. Drug products packaged in semi-permeable containers
Aqueous-based products packaged in semi-permeable containers should be evaluated for potential water loss in addition to physical, chemical, biological, and microbiological stability. This evaluation can be carried out under conditions of low relative humidity, as discussed below. Ultimately, it should be demonstrated that aqueous-based drug products stored in semi-permeable containers can withstand low relative humidity environments.
Other comparable approaches can be developed and reported for non-aqueous, solvent-based products.

*It is up to the applicant to decide whether long term stability studies are performed at 25 ± 2°C/40% RH ± 5% RH or 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH.
**If 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH is the long-term condition, there is no intermediate condition.

For long-term studies conducted at 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH, additional testing at the intermediate storage condition should be performed as described under the general case to evaluate the temperature effect at 30°C if significant change other than water loss occurs during the 6 months’ testing at the accelerated storage condition. A significant change in water loss alone at the accelerated storage condition does not necessitate testing at the intermediate storage condition. However, data should be provided to demonstrate that the drug product will not have significant water loss throughout the proposed shelf life if stored at 25°C and the reference relative humidity of 40% RH.
A 5% loss in water from its initial value is considered a significant change for a product packaged in a semi-permeable container after an equivalent of 3 months’ storage at 40°C/NMT 25% RH. However, for small containers (1 mL or less) or unit-dose products, a water loss of 5% or more after an equivalent of 3 months’ storage at 40°C/NMT 25% RH may be appropriate, if justified.
An alternative approach to studying at the reference relative humidity as recommended in the table above (for either long term or accelerated testing) is performing the stability studies under higher relative humidity and deriving the water loss at the reference relative humidity through calculation. This can be achieved by experimentally determining the permeation coefficient for the container closure system or, as shown in the example below, using the calculated ratio of water loss rates between the two humidity conditions at the same temperature. The permeation coefficient for a container closure system can be experimentally determined by using the worst case scenario (e.g., the most diluted of a series of concentrations) for the proposed drug product.
Example of an approach for determining water loss:
For a product in a given container closure system, container size, and fill, an appropriate approach for deriving the water loss rate at the reference relative humidity is to multiply the water loss rate measured at an alternative relative humidity at the same temperature by a water loss rate ratio shown in the table below. A linear water loss rate at the alternative relative humidity over the storage period should be demonstrated.
For example, at a given temperature, e.g., 40°C, the calculated water loss rate during storage at NMT 25% RH is the water loss rate measured at 75% RH multiplied by 3.0, the corresponding water loss rate ratio.

Valid water loss rate ratios at relative humidity conditions other than those shown in the table above can also be used.

2.2.7.4. Drug products intended for storage in a refrigerator

If the drug product is packaged in a semi-permeable container, appropriate information should be provided to assess the extent of water loss.
Data from refrigerated storage should be assessed according to the evaluation section of this guideline, except where explicitly noted below.
If significant change occurs between 3 and 6 months’ testing at the accelerated storage condition, the proposed shelf life should be based on the real time data available from the long term storage condition.
If significant change occurs within the first 3 months’ testing at the accelerated storage condition, a discussion should be provided to address the effect of short term excursions outside the label storage condition, e.g., during shipment and handling. This discussion can be supported, if appropriate, by further testing on a single batch of the drug product for a period shorter than 3 months but with more frequent testing than usual. It is considered unnecessary to continue to test a product through 6 months when a significant change has occurred within the first 3 months.

2.2.7.5. Drug products intended for storage in a freezer

For drug products intended for storage in a freezer, the shelf life should be based on the real time data obtained at the long term storage condition. In the absence of an accelerated storage condition for drug products intended to be stored in a freezer, testing on a single batch at an elevated temperature (e.g., 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) for an appropriate time period should be conducted to address the effect of short term excursions outside the proposed label storage condition.

2.2.7.6. Drug products intended for storage below -20°C
Drug products intended for storage below -20°C should be treated on a case-by-case basis.

2.2.8. 安定性試験の確認のための試験の実施（コミットメント）
製剤の承認の時点で、基準ロットの長期保存試験成績が、有効期間を保証する期間まで得られてない場合には、申請された有効期間を確認するために、承認後、長期保存試験を継続する。
実生産スケールで製造された3 ロットを用いて実施され、有効期間を通して実施された長期保存試験成績に基づいて申請される場合には、承認後に長期保存試験を実施する（コミットメント）必要はない。その他の場合にあっては、以下に掲げるもののうち、一つの試験を実施する。
１．添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット以上のロットの安定性試験の成績に基づき申請される場合には、有効期間中試験を継続し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。
２．添付資料として実生産スケールで製造された3 ロット未満のロットを用いた安定性試験の成績に基づき申請される場合には、当該試験を有効期間中継続する（コミットメント）必要がある。また、実生産スケールで製造されたロット数の合計が3 以上になるよう、実生産スケールで製造されたロットを追加し、有効期間を通じて長期保存試験を、また6 カ月間を通じて加速試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。
３．添付資料として実生産スケールで製造されたロットを用いた安定性試験の成績が提出されない場合は、実生産スケールで製造される最初の3 ロットについて、有効期間を通じて長期保存試験及び6 カ月間を通じて加速試験を実施し、安定性を確認する（コミットメント）必要がある。
コミットメントとして、安定性の確認のために実施される長期保存試験は、科学的に妥当性がない限り、承認申請時（基準ロット）と同一の安定性試験プロトコールを使用して実施する。
「明確な品質の変化」が基準ロットの加速試験で認められた場合には、コミットメントロットでの試験は、加速試験の保存条件か中間的試験の保存条件のいずれかで実施する。しかし、コミットメントロットの加速試験で「明確な品質の変化」が認められた場合には、中間的試験を実施する。

2.2.8. Stability Commitment
When available long term stability data on primary batches do not cover the proposed shelf life granted at the time of approval, a commitment should be made to continue the stability studies post approval in order to firmly establish the shelf life.
Where the submission includes long term stability data from three production batches covering the proposed shelf life, a post approval commitment is considered unnecessary. Otherwise, one of the following commitments should be made:
1. If the submission includes data from stability studies on at least three production batches, a commitment should be made to continue the long term studies through the proposed shelf life and the accelerated studies for 6 months.
2. If the submission includes data from stability studies on fewer than three production batches, a commitment should be made to continue the long term studies through the proposed shelf life and the accelerated studies for 6 months, and to place additional production batches, to a total of at least three, on long term stability studies through the proposed shelf life and on accelerated studies for 6 months.
3. If the submission does not include stability data on production batches, a commitment should be made to place the first three production batches on long term stability studies through the proposed shelf life and on accelerated studies for 6 months.
The stability protocol used for studies on commitment batches should be the same as that for the primary batches, unless otherwise scientifically justified.
Where intermediate testing is called for by a significant change at the accelerated storage condition for the primary batches, testing on the commitment batches can be conducted at either the intermediate or the accelerated storage condition. However, if significant change occurs at the accelerated storage condition on the commitment batches, testing at the intermediate storage condition should also be conducted.

2.2.9.評価
製剤の安定性に関する情報は、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的試験結果、さらには剤型に特有な項目（例えば、経口固形製剤の溶出時間）を適切に含めて、系統的に記載し、評価しなければならない。
安定性試験は、3ロット以上の製剤に基づき、同様の条件で将来にわたって製造及び包装されるすべてのロットに適用できる有効期間及び取扱い上の注意を設定するものである。将来生産されるロットが有効期間を通じて規格に適合する確かさは、各ロットのばらつきの程度に影響される。
得られたデータから製剤が有効期間中ほとんど分解せず、変動もほとんどないことが示され、申請する有効期間が十分保証される場合は、通常、正式な統計解析を実施する必要はないが、解析を省略する正当性を記載する。
経時的に変化する定量的測定項目のデータから有効期間を求める場合、母平均の曲線の95％片側信頼限界が判定基準と交差する時期をもって決定する。ロット間の変動が小さいことが統計解析から明らかな場合は、全ロットのデータを一括して評価し、全体として一つの有効期間を求めるのが有益な方法である。この解析は、個々のロットの回帰直線の傾き及び縦軸切片に対して適切な統計解析を適用することによって行うことができる（たとえば、棄却の有意水準として0.25 より大きいｐ値を用いる）。また、全ロットのデータを一括して評価することが不適切な場合は、個々のロットの有効期間のうちの最短の期間を有効期間とする。
直線回帰分析のためにデータを変換する必要があるかどうかは、分解曲線の形によって決まる。通常、分解曲線は算術目盛あるいは対数目盛で時間の1 次、2 次又は3 次関数によって表わされる。個々のロットのデータ又は全ロットを一括したデータが、推定された分解直線又は曲線に適合するかどうかは統計解析により検定する。
正当化できれば、承認時に、長期保存試験の成績を外挿することにより、実測範囲以上に有効期間を限られた範囲で延長することができる。分解機構について明らかになっていること、加速試験の成績、数式モデルの適合性、ロットサイズ、参考資料の存在等に基づいて正当化することができる。ただし、この外挿は実測期間を超えても同一の分解曲線が継続するとの仮定に基づいている。
含量のみならず、分解生成物の量やその他の適切な測定項目についても評価する必要がある。必要に応じて、物質収支の妥当性や異なる分解挙動についても注意を払うべきである。

2.2.9. Evaluation
A systematic approach should be adopted in the presentation and evaluation of the stability information, which should include, as appropriate, results from the physical, chemical, biological, and microbiological tests, including particular attributes of the dosage form (for example, dissolution rate for solid oral dosage forms).
The purpose of the stability study is to establish, based on testing a minimum of three batches of the drug product, a shelf life and label storage instructions applicable to all future batches of the drug product manufactured and packaged under similar circumstances. The degree of variability of individual batches affects the confidence that a future production batch will remain within specification throughout its shelf life.
Where the data show so little degradation and so little variability that it is apparent from looking at the data that the requested shelf life will be granted, it is normally unnecessary to go through the formal statistical analysis; providing a justification for the omission should be sufficient.
An approach for analyzing data of a quantitative attribute that is expected to change with time is to determine the time at which the 95 one-sided confidence limit for the mean curve intersects the acceptance criterion. If analysis shows that the batch-to-batch variability is small, it is advantageous to combine the data into one overall estimate. This can be done by first applying appropriate statistical tests (e.g., p values for level of significance of rejection of more than 0.25) to the slopes of the regression lines and zero time intercepts for the individual batches. If it is inappropriate to combine data from several batches, the overall shelf life should be based on the minimum time a batch can be expected to remain within acceptance criteria.
The nature of the degradation relationship will determine whether the data should be transformed for linear regression analysis. Usually the relationship can be represented by a linear, quadratic, or cubic function on an arithmetic or logarithmic scale. Statistical methods should be employed to test the goodness of fit on all batches and combined batches (where appropriate) to the assumed degradation line or curve.
Limited extrapolation of the real time data from the long term storage condition beyond the observed range to extend the shelf life can be undertaken at approval time, if justified. This justification should be based on what is known about the mechanisms of degradation, the results of testing under accelerated conditions, the goodness of fit of any mathematical model, batch size, existence of supporting stability data, etc. However, this extrapolation assumes that the same degradation relationship will continue to apply beyond the observed data.
Any evaluation should consider not only the assay but also the degradation products and other appropriate attributes. Where appropriate, attention should be paid to reviewing the adequacy of the mass balance and different stability and degradation performance.

2.2.10. 取扱い上の注意／表示
貯蔵方法は、関連する国内／地域の基準に従った表示をするために、製剤の安定性評価に基づいて決めなければならない。必要に応じ、個別の指示が付される。凍結してはならない製剤については特に注意を要する。「成り行き温度」、「室温」等の用語の使用は避ける。
製剤の貯蔵方法の表示は、試験で示された製剤の安定性を直接反映させる。有効期限は容器ラベルに適切に表示する。

2.2.10. Statements/Labeling
A storage statement should be established for the labeling in accordance with relevant national/regional requirements. The statement should be based on the stability evaluation of the drug product. Where applicable, specific instruction should be provided, particularly for drug products that cannot tolerate freezing. Terms such as “ambient conditions” or “room temperature” should be avoided.
There should be a direct link between the label storage statement and the demonstrated stability of the drug product. An expiration date should be displayed on the container label.

以下の定義はガイドラインの理解を容易にするためのものである（英文のアルファベット順に記載）。

加速試験 (Accelerated testing)
正式な安定性試験の一部として、原薬又は製剤の化学的変化又は物理的変化を促進する保存条件を用いて行う試験である。加速試験の成績は、長期保存試験成績とともに、申請する貯蔵方法で長期間保存した場合の化学的影響を評価するのに利用できる。同時に、輸送中に起こり得る貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響の評価にも利用できる。なお、加速試験の結果が物理的変化の予測に適用できるとは限らない。

ブラケッティング法 (Bracketing)
全数試験において設定する全測定時点において、含量や容器サイズ等の試験要因の両極端のものを検体とする安定性試験の手法である。この手法は、中間的な水準にある検体の安定性は、両極端の検体の安定性により示されるとの仮定に基づいている。一連の異なる含量の製剤が試験される場合、製剤の成分が同一であるか類似しているならば、ブラケッティング法が適用できる（例：同様の組成の原料顆粒を使用して製造した含量違いの錠剤、異なるサイズのカプセルに異なる量の同一組成の成形粉末を充填して製造したカプセル剤）。
ブラケッティング法は同じ包装仕様で異なるサイズの容器もしくは容れ目違いにおいても適用できる。

気候区域（Climatic zones ）
平均的な年間の気候条件により区分した世界の4 つの区域。これはW.Grimm によって記述された考え方に基づいている（ Drugs Made in Germany ， 28:196-202,1985 ，29:39-47,1986）。

コミットメントロット (Commitment batches)
原薬又は製剤の実生産スケールにより製造されるロットであって、承認申請時におけるコミットメント（担保）に基づき、承認後に安定性試験を開始又は終了するもの。

容器施栓系(Container closure system)
製剤を収容し保護する包装の構成要素の全体。直接包装を指すが、二次包装によってさらに製剤を保護する場合は、二次包装も含まれる。

剤型 (Dosage form)
医薬品製剤の種類をいう（ 例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、クリーム等）。一般に、原薬と添加剤を含有するが、必ずしも添加剤が含まれるとは限らない。

製剤 (Drug product)
剤形に処方され、市販される形の最終的な直接包装に容れられた医薬品

原薬 (Drug substance)
未処方の医薬品有効成分であり、製剤を製造するためには添加剤とともに処方されうるもの。

医薬品添加剤 (Excipient)
製剤中の原薬以外の成分。

有効期限 (Expiration date)
あるロットの製剤が、定められた条件の下で貯蔵されたときに、その日まで、承認された有効期間の規格を満たすことを示す容器ラベルに記される日付であり、その後は使用することができない日付。

正式な安定性試験 (Formal stability studies)
原薬のリテスト期間や製剤の有効期間を決定し、確認するために、定められた安定性試験プロトコールに従って基準ロット又はコミットメントロットについて実施される長期保存試験及び加速試験（及び中間的試験）。

不透過性容器 (Impermeable containers)
永久的に気体や溶媒を透過しない容器。例えば、半固形製剤における密封アルミチューブ、液剤における密封ガラスアンプル。

中間的試験(Intermediate testing)
30℃/65％RH で行い、25℃において長期間貯蔵する原薬や製剤について化学的分解や物理的変化を緩やかに加速するように計画された試験。

長期保存試験 (Long term testing)
申請（又は承認）されるリテスト期間又は有効期間を設定するために、ラベルに表示される貯蔵条件下で行う安定性試験。

物質収支 (Mass balance)
分析法の精度を適切に考慮に入れて、有効成分の定量値と分解生成物の量の総和がどの程度まで初期値の100%に近い値になるかについての検討。

マトリキシング法 (Matrixing)
ある特定の時点で全ての要因の組み合わせの全検体のうち選択された部分集合を測定する安定性試験の手法である。連続する2 つの測定時点では、全ての要因の組み合わせのうちの異なる部分集合を測定する。この手法は、ある時点における全検体の安定性は各部分集合の安定性により代表されているという仮定に基づいている。従って、同じ品目の試料間で見られる差が何に起因する差であるかを明らかにする必要がある。例えば、ロットの違い、含量の違い、同じ容器/栓システムのサイズの違い、又、場合によっては異なる容器/栓システムの違いに起因するのかを明らかにする必要がある。

平均キネティック温度 (Mean kinetic temperature)
原薬又は製剤が、ある一定の期間を通じて高温及び低温に変動する温度条件の下で影響をうけた場合と同じ変化を与えうる一定温度。平均キネティック温度は、アレニウス式を考慮に入れているので算術平均温度よりも高い。
ある一定期間の平均キネティック温度はHaynes の式を用いて計算される（J.Pharm.Sci.60, 927-929, 1971)。

新規成分 (New molecular entity)
国内又は地域の当局により、今までに登録されたいかなる製剤にも含有されていない薬物。既承認原薬の新しい塩、エステル及び、非原子価結合誘導体は、このガイドラインの安定性試験の目的では新規成分と考える。
パイロットスケールロット (Pilot scale batch)
実生産に適用される製造方法、製造工程を十分に反映して製造された原薬又は製剤のロットのこと。経口固形製剤では、通常、少なくとも実生産スケールの10 分の1 又は10万錠（カプセル）のいずれか大きい方をパイロットスケールとする。

基準ロット (Primary batch)
正式な安定性試験に用いられる原薬又は製剤のロットであり、それらを用いて実施される安定性試験成績は、リテスト期間又は有効期間を設定する目的で、承認申請の添付資料として提出される。原薬の基準となるロットは、パイロットスケールロット以上でなくてはならない。製剤の場合、3ロットのうち、2ロットはパイロットスケールロット以上で、1ロットは重要な製造工程が反映されているならば小規模でも差し支えない。勿論、基準ロットは、生産スケールロットでもよい。

実生産スケールロット (Production batch)
承認・許可の申請に係る製造施設において、実際の製造設備を用い、実生産スケールで製造された原薬又は製剤のロット。

リテスト期日 (Re -test date)
当該日付以後は、原薬が依然として規格に適合し、製剤の製造に使用できることを確認するために、当該原薬の検体を用いて試験検査しなければならないことを示す日付。

リテスト期間 (Re -test period)
原薬が、定められた条件の下で保存された場合に、その品質が規格内にとどまると想定される期間であり、当該原薬が製剤の製造に使用できる期間。この期間を超えて保存された原薬のロットを製剤の製造に使用する場合は、規格への適合性を再試験し、速やかに使用する。原薬のロットは複数回再試験することが出来る。使用された残りの原薬は、規格に適合し続ける限り、再試験後に使用できる。不安定であることが知られているほとんどのバイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品の原薬に関しては、リテスト期間より有効期間を設定するほうが適切である。同じことがある種の抗生物質についても言える。

半透過性容器 (Semi -permeable containers)
溶質の損失を防ぐが、溶媒（通常は水）が透過する容器。溶媒の移行は、容器表面への吸着、容器材料内における拡散、反対側の表面からの脱着の機構によって起こる。移行は分圧の勾配によって起こる。半透過性容器の例としては、大用量輸液（LVPs）用のプラスチックバッグやセミリジッド低密度ポリエチレン（LDPE）ポーチ、さらにLDPE のアンプル、ビン及びバイアルなどがある。

有効期間 (Shelf -life)
製剤が、容器ラベルに表示された条件下で貯蔵されたときに、承認された有効期間の規格を満たしていることが想定される期間。

規格 (Specification)
ＩCＨガイドラインQ６A及びQ６Bを参照。

出荷判定の規格 (Specification – Release)
製剤の出荷時に、適合性を判定するための一連の物理的、化学的、生物学的、微生物学的試験法及び判定基準。

有効期間の規格 (Specification ¬ Shelf life)
原薬はリテスト期間を通じて、又は製剤は有効期間を通じて、適合性を判定するための一連の物理的、化学的、生物学的、微生物学的試験法及び判定基準。

保存条件の許容限度 (Storage condition tolerances)
正式な安定性試験を行うための保存設備について、温度及び相対湿度の許容される変動。
設備は、本ガイドラインで指定されている範囲内で保存条件を制御できるものでなければならない。実際の温度及び湿度（制御されている時）は、安定性試験の期間を通してモニターしなければならない。保存設備のドアの開閉による短期の逸脱は不可避として認められるが、設備の故障などによる逸脱は安定性試験成績への影響を判断し、影響がある場合には報告する。24 時間を超える逸脱は安定性試験資料に記載しその影響を評価する。

苛酷試験（原薬）(Stress t esting ¬drug substance)
原薬の本質的な安定性を明らかにするために行われる試験。苛酷試験は開発段階で行う試験の一部であり、通常、加速試験よりも苛酷な保存条件を用いて行われる。

苛酷試験（製剤）(Stress testing ¬drug product)
製剤について苛酷条件の影響を評価するために行われる試験。光安定性試験（ＩCＨガイドラインQ１B参照）や特定の製剤についての特殊試験（例えば、計量吸入剤、クリーム、エマルジョン、冷蔵の水性液剤）が含まれる。

参考資料 (Supportin g data)
申請時に提出される正式な安定性試験以外のデータで、分析方法、申請されたリテスト期間又は有効期間及びラベルに表示される貯蔵方法の正当性を支持するデータ。（１）
初期の合成経路による原薬のロット、小規模のロット、市場に出荷されない試験的な処方及び関連した処方、市場に出荷される容器/栓システム以外の容器/栓システムに入れられた製剤等について行われた安定性試験成績、（２）容器についての試験成績に関する情報及び（３）その他の科学的な根拠等を含む。

The following definitions are provided to facilitate interpretation of the guideline.

Accelerated testing
Studies designed to increase the rate of chemical degradation or physical change of a drug substance or drug product by using exaggerated storage conditions as part of the formal stability studies. Data from these studies, in addition to long term stability studies, can be used to assess longer term chemical effects at non-accelerated conditions and to evaluate the effect of short term excursions outside the label storage conditions such as might occur during shipping. Results from accelerated testing studies are not always predictive of physical changes.

Bracketing
The design of a stability schedule such that only samples on the extremes of certain design factors, e.g., strength, package size, are tested at all time points as in a full design. The design assumes that the stability of any intermediate levels is represented by the stability of the extremes tested. Where a range of strengths is to be tested, bracketing is applicable if the strengths are identical or very closely related in composition (e.g., for a tablet range made with different compression weights of a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weights of the same basic composition into different size capsule shells). Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system.

Climatic zones
The four zones in the world that are distinguished by their characteristic prevalent annual climatic conditions. This is based on the concept described by W. Grimm (Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47, 1986).

Commitment batches
Production batches of a drug substance or drug product for which the stability studies are initiated or completed post approval through a commitment made in the registration application.

Container closure system
The sum of packaging components that together contain and protect the dosage form. This includes primary packaging components and secondary packaging components, if the latter are intended to provide additional protection to the drug product. A packaging system is equivalent to a container closure system.

Dosage form
A pharmaceutical product type (e.g., tablet, capsule, solution, cream) that contains a drug substance generally, but not necessarily, in association with excipients.

Drug product
The dosage form in the final immediate packaging intended for marketing.

Drug substance
The unformulated drug substance that may subsequently be formulated with excipients to produce the dosage form.

Excipient
Anything other than the drug substance in the dosage form.

Expiration date
The date placed on the container label of a drug product designating the time prior to which a batch of the product is expected to remain within the approved shelf life specification if stored under defined conditions, and after which it must not be used.

Formal stability studies
Long term and accelerated (and intermediate) studies undertaken on primary and/or commitment batches according to a prescribed stability protocol to establish or confirm the re-test period of a drug substance or the shelf life of a drug product.

Impermeable containers
Containers that provide a permanent barrier to the passage of gases or solvents, e.g., sealed aluminum tubes for semi-solids, sealed glass ampoules for solutions.

Intermediate testing
Studies conducted at 30°C/65% RH and designed to moderately increase the rate of chemical degradation or physical changes for a drug substance or drug product intended to be stored long term at 25°C.

Long term testing
Stability studies under the recommended storage condition for the re-test period or shelf life proposed (or approved) for labeling.

Mass balance
The process of adding together the assay value and levels of degradation products to see how closely these add up to 100% of the initial value, with due consideration of the margin of analytical error.

Matrixing
The design of a stability schedule such that a selected subset of the total number of possible samples for all factor combinations is tested at a specified time point. At a subsequent time point, another subset of samples for all factor combinations is tested. The design assumes that the stability of each subset of samples tested represents the stability of all samples at a given time point. The differences in the samples for the same drug product should be identified as, for example, covering different batches, different strengths, different sizes of the same container closure system, and, possibly in some cases, different container closure systems.

Mean kinetic temperature
A single derived temperature that, if maintained over a defined period of time, affords the same thermal challenge to a drug substance or drug product as would be experienced over a range of both higher and lower temperatures for an equivalent defined period. The mean kinetic temperature is higher than the arithmetic mean temperature and takes into account the Arrhenius equation.
When establishing the mean kinetic temperature for a defined period, the formula of J. D. Haynes (J. Pharm. Sci., 60:927-929, 1971) can be used.

New molecular entity
An active pharmaceutical substance not previously contained in any drug product registered with the national or regional authority concerned. A new salt, ester, or non-covalent-bond derivative of an approved drug substance is considered a new molecular entity for the purpose of stability testing under this guidance.

Pilot scale batch
A batch of a drug substance or drug product manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production scale batch. For solid oral dosage forms, a pilot scale is generally, at a minimum, one-tenth that of a full production scale or 100,000 tablets or capsules, whichever is the larger.

Primary batch
A batch of a drug substance or drug product used in a formal stability study, from which stability data are submitted in a registration application for the purpose of establishing a re-test period or shelf life, respectively. A primary batch of a drug substance should be at least a pilot scale batch. For a drug product, two of the three batches should be at least pilot scale batch, and the third batch can be smaller if it is representative with regard to the critical manufacturing steps. However, a primary batch may be a production batch.

Production batch
A batch of a drug substance or drug product manufactured at production scale by using production equipment in a production facility as specified in the application.

Re-test date
The date after which samples of the drug substance should be examined to ensure that the material is still in compliance with the specification and thus suitable for use in the manufacture of a given drug product.

Re-test period
The period of time during which the drug substance is expected to remain within its specification and, therefore, can be used in the manufacture of a given drug product, provided that the drug substance has been stored under the defined conditions. After this period, a batch of drug substance destined for use in the manufacture of a drug product should be re-tested for compliance with the specification and then used immediately. A batch of drug substance can be re-tested multiple times and a different portion of the batch used after each re-test, as long as it continues to comply with the specification. For most biotechnological/biological substances known to be labile, it is more appropriate to establish a shelf life than a re-test period. The same may be true for certain antibiotics.

Semi-permeable containers
Containers that allow the passage of solvent, usually water, while preventing solute loss. The mechanism for solvent transport occurs by absorption into one container surface, diffusion through the bulk of the container material, and desorption from the other surface. Transport is driven by a partial-pressure gradient. Examples of semi-permeable containers include plastic bags and semi-rigid, low-density polyethylene (LDPE) pouches for large volume parenterals (LVPs), and LDPE ampoules, bottles, and vials.

Shelf life (also referred to as expiration dating period)
The time period during which a drug product is expected to remain within the approved shelf life specification, provided that it is stored under the conditions defined on the container label.

Specification
See Q6A and Q6B.

Specification – Release
The combination of physical, chemical, biological, and microbiological tests and acceptance criteria that determine the suitability of a drug product at the time of its release.

Specification – Shelf life
The combination of physical, chemical, biological, and microbiological tests and acceptance criteria that determine the suitability of a drug substance throughout its re-test period, or that a drug product should meet throughout its shelf life.

Storage condition tolerances
The acceptable variations in temperature and relative humidity of storage facilities for formal stability studies. The equipment should be capable of controlling the storage condition within the ranges defined in this guideline. The actual temperature and humidity (when controlled) should be monitored during stability storage. Short term spikes due to opening of doors of the storage facility are accepted as unavoidable. The effect of excursions due to equipment failure should be addressed, and reported if judged to affect stability results. Excursions that exceed the defined tolerances for more than 24 hours should be described in the study report and their effect assessed.

Stress testing (drug substance)
Studies undertaken to elucidate the intrinsic stability of the drug substance. Such testing is part of the development strategy and is normally carried out under more severe conditions than those used for accelerated testing.

Stress testing (drug product)
Studies undertaken to assess the effect of severe conditions on the drug product. Such studies include photostability testing (see ICH Q1B) and specific testing on certain products, (e.g., metered dose inhalers, creams, emulsions, refrigerated aqueous liquid products).

Supporting data
Data, other than those from formal stability studies, that support the analytical procedures, the proposed re-test period or shelf life, and the label storage statements. Such data include (1) stability data on early synthetic route batches of drug substance, small scale batches of materials, investigational formulations not proposed for marketing, related formulations, and product presented in containers and closures other than those proposed for marketing; (2) information regarding test results on containers; and (3) other scientific rationales.

ICＨガイドラインQ１B：「新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドラインについて」（平成９年５月２８日薬審第４２２号薬務局審査課長通知）
Q１C：「新投与経路医薬品等の安定性試験成績の取扱いに関するガイドラインについて」
（平成９年５月２８日薬審第４２５号薬務局審査課長通知）
Q１Ｄ：「原薬及び製剤の安定性試験へのブラケッティング法及びマトリキシング法の適用について」（平成１４年７月３１日医薬審発第０７３１００４号医薬局審査管理課長通知）
Q３A：「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドラインについて」（平成７年９月２５日薬審第８７７号薬務局審査課長通知）
Q３B：「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインについて」（平成９年６月２３日薬審第３９号薬務局審査課長通知）
Q５C：「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品）の安定性試験について」（平成１０年１月６日医薬審第６号医薬安全局審査管理課長通知）
Q６A：「新医薬品の規格及び試験方法の設定について」（平成１３年５月１日医薬審発第５６８号医薬局審査管理課長通知）
Q６B：「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品）の規格及び試験方法の設定について」（平成１３年５月１日医薬審発第５７１号医薬局審査管理課長通知）

ICH Q1B: “Photostability Testing of New Drug Substances and Products”
ICH Q1C: “Stability Testing of New Dosage Forms”
ICH Q3A: “Impurities in New Drug Substances”
ICH Q3B: “Impurities in New Drug Products”
ICH Q5C: “Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”
ICH Q6A: “Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances”
ICH Q6B: “Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Biotechnological/Biological Products”