Q7A (MHLW Step 5)Q7A (ICH Step 4)

医薬発第１２００号
平成１３年１１月２日

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE
Current Step 4 version dated 10 November 2000

1.1 目的
本ガイドラインは、医薬品の有効成分(原薬：API)に係る「医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準」（以下「ＧＭＰ規則」という。）において求められる、適切な品質マネージメント体制のもとでの原薬生産について、その標準的なあり方を示すことにより、原薬が品質及び純度の要件に適合することを保証する一助となることを目的としたものである。

本ガイドラインで「生産」とは、原薬の原材料等の受入、製造、包装、再包装、表示、再表示、品質管理、出荷、保管・流通及びその他関連する管理に係る作業の全てを含むものと定義する。本ガイドラインで「すること」とは、本ガイドラインの適用が不可能である場合、又は少なくとも同等レベルの品質を保証できると実証された代替手法が存在する場合でない限り、本ガイドラインの適用を期待する勧告であることを意味する。

本ガイドラインは、生産従事者の安全面及び環境保護の面については対象としていない。これらの管理は、本来、各業者の責任であり、また、関連する他の法律で律せられるものである。

本ガイドラインは、各国法令に基づく承認申請事項を定義したり、各国の薬局方の要求事項を変更したりするものではない。また、本ガイドラインは、原薬の承認申請に係る要求事項を設定する規制当局の権限に影響を与えるものではない。製造・輸入の承認・許可要件、承認書、許可書等に定められた事項等各国法令に基づき別に定められる各規定は全て満たされる必要がある。

1.1 Objective
This document (Guide) is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice (GMP) for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients (APIs) under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that APIs meet the requirements for quality and purity that they purport or are represented to possess.
In this Guide “manufacturing” is defined to include all operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabelling, quality control, release, storage and distribution of APIs and the related controls. In this Guide the term “should” indicates recommendations that are expected to apply unless shown to be inapplicable or replaced by an alternative demonstrated to provide at least an equivalent level of quality assurance. For the purposes of this Guide, the terms “current good manufacturing practices” and “good manufacturing practices” are equivalent.
The Guide as a whole does not cover safety aspects for the personnel engaged in the manufacture, nor aspects of protection of the environment. These controls are inherent responsibilities of the manufacturer and are governed by national laws.
This Guide is not intended to define registration/filing requirements or modify pharmacopoeial requirements. This Guide does not affect the ability of the responsible regulatory agency to establish specific registration/filing requirements regarding APIs within the context of marketing/manufacturing authorizations or drug applications. All commitments in registration/filing documents must be met.

1.2 法規制の適用
ある物質を製造したり、医薬品製剤に使用したりする場合であって、各国法令において、当該物質が原薬として分類される場合には、本ガイドラインに従って生産すること。

1.2 Regulatory Applicability
Within the world community, materials may vary as to the legal classification as an API. When a material is classified as an API in the region or country in which it is manufactured or used in a drug product, it should be manufactured according to this Guide.

1.3 適用範囲
本ガイドラインは、ヒト用医薬品に使用する原薬に適用する。ただし、無菌原薬の生産については、滅菌工程の直前までの工程を対象とする。なお、無菌原薬の滅菌工程及び無菌工程については、本ガイドラインの対象としないが、別途、ＧＭＰ規則等関連する規定に基づき、実施すること。

本ガイドラインは、化学的合成、抽出、細胞培養・発酵、天然資源からの回収又はこれらの組み合わせにより生産される原薬を対象とする。細胞培養・発酵によって生産される原薬に特有の規定については、第18章に記述する。

本ガイドラインでは、全てのワクチン、全細胞、全血及び血漿、血液及び血漿から誘導される原薬(血漿分画物)並びに遺伝子治療用原薬は適用を除外する。ただし、血液及び血漿を原料として製造される原薬は本ガイドラインの対象である。細胞基材(哺乳動物、植物、昆虫又は微生物の細胞、組織もしくはトランスジェニック動物を含む動物由来物)及び初期段階の工程は、ＧＭＰの対象とはなり得るが、本ガイドラインの対象ではないことに留意されたい。さらに、本ガイドラインは医療用ガス及びバルク包装製剤並びに放射性医薬品に特有な製造・管理には適用しない。

第19章には、治験薬に使用される原薬の生産のみに適用するガイドラインを示す。

「原薬出発物質」とは、原薬の製造に使用され、かつ、原薬の構造中の重要な構成部分として組込まれる原料、中間体又は原薬であり、市販品の場合、委託又は販売契約の下で供給者から購入する場合又は自社で製造する場合がある。原薬出発物質は、通常、化学的性質及び構造が明確にされている。

企業は原薬製造の開始時点の根拠を規定し、文書化すること。化学的合成においては、その開始時点は、｢原薬出発物質｣を工程に導入する段階である。その他の生産形態(例えば、発酵、抽出、精製等)については、その根拠はケースバイケースで決定すること。一般的な開始時点について、表１にガイドラインを示す。

上述の開始時点から、中間体・原薬の生産に対して、本ガイドラインで規定された適切なＧＭＰを適用すること。ＧＭＰには、原薬の品質に影響すると判断される重要工程のバリデーションが含まれる。ただし、企業がある工程に対しバリデーションを実施しても、必ずしも当該工程が重要工程であると定義されるものではないことに留意すること。

本ガイドラインは、一般的には、表１の灰色で示す工程に適用される。なお、これは、表１に示された工程全ての実施が必要であることを意味するものではない。原薬の生産に関するＧＭＰは、初期の製造段階から最終段階、精製及び包装に向け工程が進行するに従って、より厳密に実施すること。造粒、コーティング等の物理的処理又は粒径の物理的な細分化(例えば、粉砕、微粉化)は、少なくとも、本ガイドラインの基準に従い、実施すること。

本ＧＭＰガイドラインは、規定された「原薬出発物質」の導入より前の段階には適用されない。

表１：原薬生産に対する本ガイドラインの適用

1.3 Scope
This Guide applies to the manufacture of APIs for use in human drug (medicinal) products. It applies to the manufacture of sterile APIs only up to the point immediately prior to the APIs being rendered sterile. The sterilization and aseptic processing of sterile APIs are not covered by this guidance, but should be performed in accordance with GMP guidelines for drug (medicinal) products as defined by local authorities.
This Guide covers APIs that are manufactured by chemical synthesis, extraction, cell culture/fermentation, by recovery from natural sources, or by any combination of these processes. Specific guidance for APIs manufactured by cell culture/fermentation is described in Section 18.
This Guide excludes all vaccines, whole cells, whole blood and plasma, blood and plasma derivatives (plasma fractionation), and gene therapy APIs. However, it does include APIs that are produced using blood or plasma as raw materials. Note that cell substrates (mammalian, plant, insect or microbial cells, tissue or animal sources including transgenic animals) and early process steps may be subject to GMP but are not covered by this Guide. In addition, the Guide does not apply to medical gases, bulk-packaged drug (medicinal) products, and manufacturing/control aspects specific to radiopharmaceuticals.
Section 19 contains guidance that only applies to the manufacture of APIs used in the production of drug (medicinal) products specifically for clinical trials (investigational medicinal products).
An “API Starting Material” is a raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. An API Starting Material can be an article of commerce, a material purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or produced in-house. API Starting Materials normally have defined chemical properties and structure.
The company should designate and document the rationale for the point at which production of the API begins. For synthetic processes, this is known as the point at which “API Starting Materials” are entered into the process. For other processes (e.g. fermentation, extraction, purification, etc), this rationale should be established on a case- by-case basis. Table 1 gives guidance on the point at which the API Starting Material is normally introduced into the process.
From this point on, appropriate GMP as defined in this Guide should be applied to these intermediate and/or API manufacturing steps. This would include the validation of critical process steps determined to impact the quality of the API. However, it should be noted that the fact that a company chooses to validate a process step does not necessarily define that step as critical.
The guidance in this document would normally be applied to the steps shown in gray in Table 1. It does not imply that all steps shown should be completed. The stringency of GMP in API manufacturing should increase as the process proceeds from early API steps to final steps, purification, and packaging. Physical processing of APIs, such as granulation, coating or physical manipulation of particle size (e.g. milling, micronizing), should be conducted at least to the standards of this Guide.
This GMP Guide does not apply to steps prior to the introduction of the defined “API Starting Material”.

Table 1: Application of this Guide to API Manufacturing

2.1 原則
2.10 品質は原薬の生産に関係する全ての人々の責任であること。

2.11 製造業者は、効果的な品質マネージメント体制を確立し、それを文書化し、実施すること。なお、この品質マネージメント体制は、経営者及び製造に従事する者が積極的に関与すべきものであること。

2.12 品質マネージメント体制には、組織構成、手順、工程、資源の他、原薬が目的とする規格に適合する信頼性を保証するために必要な活動が含まれていること。品質に係る全ての活動を明確に示し、文書化すること。

2.13 品質部門は製造部門から独立し、品質保証（ＱＡ）及び品質管理（ＱＣ）の責任を果たすこと。なお、品質部門は、組織の規模及び構成により、別々のＱＡ部門及びＱＣ部門の形態をとる場合があり、また、個人又はグループの形態をとる場合がある。

2.14 中間体・原薬の出荷判定者を特定すること。

2.15 品質に係る全ての活動は、それを実施した時点で記録すること。

2.16 設定手順からの逸脱は、いかなるものも記録し、その内容を明らかにすること。重大な逸脱については、原因を調査し、その調査内容及び結論を記録すること。

2.17 原材料、中間体、原薬等（以下「原材料等」という。）は、品質部門の評価が十分に完了するまで、出荷・使用を行わないこと。ただし、第10.20章に示された区分保管中の中間体・原薬の出荷、もしくは評価が未完了の原材料・中間体の使用を許可する適切なシステムが存在する場合はこの限りではない。

2.18 規制当局の査察、重大なＧＭＰの逸脱、製品欠陥及びこれらに関連する措置(例えば、品質に係る苦情、回収、規制への対応等)について、適切な時期に責任ある経営者又は管理者に報告する手順書を用意すること。

2.1 Principles
2.10 Quality should be the responsibility of all persons involved in manufacturing.
2.11 Each manufacturer should establish, document, and implement an effective system for managing quality that involves the active participation of management and appropriate manufacturing personnel.
2.12 The system for managing quality should encompass the organisational structure, procedures, processes and resources, as well as activities necessary to ensure confidence that the API will meet its intended specifications for quality and purity. All quality related activities should be defined and documented.
2.13 There should be a quality unit(s) that is independent of production and that fulfills both quality assurance (QA) and quality control (QC) responsibilities. This can be in the form of separate QA and QC units or a single individual or group, depending upon the size and structure of the organization.
2.14 The persons authorised to release intermediates and APIs should be specified.
2.15 All quality related activities should be recorded at the time they are performed.
2.16 Any deviation from established procedures should be documented and explained. Critical deviations should be investigated, and the investigation and its conclusions should be documented.
2.17 No materials should be released or used before the satisfactory completion of evaluation by the quality unit(s) unless there are appropriate systems in place to allow for such use (e.g. release under quarantine as described in Section 10.20 or the use of raw materials or intermediates pending completion of evaluation).
2.18 Procedures should exist for notifying responsible management in a timely manner of regulatory inspections, serious GMP deficiencies, product defects and related actions (e.g., quality related complaints, recalls, regulatory actions, etc.).

2.2 品質部門の責任
2.20 品質部門は、品質に係る全ての事項に関与すること。

2.21 品質部門は、品質に係る全ての文書を適切に照査し、承認すること。

2.22 独立した品質部門の主要な責任は委任しないこと。その責任は文書化され、かつ、以下の事項を含むこと。
1. 全ての原薬の出荷判定。また、中間体を製造した企業の管理体制の範囲外で当該中間体が使用される場合において、当該中間体の出荷判定。
2. 原料、中間体、包装材料及び表示材料について、合否判定体制を確立すること。
3. 原薬を出荷配送する前に、該当するロットの重要工程に係る全ての製造指図・記録及び試験室管理記録を照査すること。
4. 重大な逸脱が、調査し、解決されていることを確認すること。
5. 全ての規格及び製造指図書原本を承認すること。
6. 中間体・原薬の品質に影響する全ての手順を承認すること。
7. 内部監査（自己点検）が実施されていることを確認すること。
8. 中間体・原薬の受託製造業者を承認すること。
9. 中間体・原薬の品質に影響する可能性のある変更内容を承認すること。
10. バリデーション実施計画書及び報告書を照査し、承認すること。
11. 品質に係る苦情について、調査され、解決されていることを確認すること。
12. 重要な装置の保守・校正のために効果的なシステムが用いられていることを確認すること。
13. 原材料等に対して、適切に試験が行われ、その結果が報告されていることを確認すること。
14. 適切な場合には、中間体・原薬のリテスト日又は使用期限及び保管条件を裏付ける安定性データが存在することを確認すること。
15. 製品の品質の照査を実施すること(第2.5章で規定)。

2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s)
2.20 The quality unit(s) should be involved in all quality-related matters.
2.21 The quality unit(s) should review and approve all appropriate quality-related documents.
2.22 The main responsibilities of the independent quality unit(s) should not be delegated. These responsibilities should be described in writing and should include but not necessarily be limited to:
1. Releasing or rejecting all APIs. Releasing or rejecting intermediates for use outside the control of the manufacturing company;
2. Establishing a system to release or reject raw materials, intermediates, packaging and labelling materials;
3. Reviewing completed batch production and laboratory control records of critical process steps before release of the API for distribution;
4. Making sure that critical deviations are investigated and resolved;
5. Approving all specifications and master production instructions;
6. Approving all procedures impacting the quality of intermediates or APIs;
7. Making sure that internal audits (self-inspections) are performed;
8. Approving intermediate and API contract manufacturers;
9. Approving changes that potentially impact intermediate or API quality;
10. Reviewing and approving validation protocols and reports;
11. Making sure that quality related complaints are investigated and resolved;
12. Making sure that effective systems are used for maintaining and calibrating critical equipment;
13. Making sure that materials are appropriately tested and the results are reported;
14. Making sure that there is stability data to support retest or expiry dates and storage conditions on APIs and/or intermediates where appropriate; and
15. Performing product quality reviews (as defined in Section 2.5).

2.3 製造部門の責任
製造部門の責任は、文書化され、かつ、以下の事項を含むこと。
1. 文書化された手順に従って、中間体・原薬の製造指図を発行し、照査し、承認し、配布すること。
2. 予め承認を受けた製造指図に従って、中間体・原薬を製造すること。
3. 全てのロットの製造指図・記録を照査し、当該製造指図・記録が完結し、署名されていることを確認すること。
4. 製造時の全ての逸脱が報告され、評価され、重大な逸脱が調査され、その結論が記録されていることを確認すること。
5. 製造設備が清浄であり、また、必要な場合には消毒されていることを確認すること。
6. 必要な校正が実施され、その記録が保管されていることを確認すること。
7. 設備及び装置が保守され、その記録が保管されていることを確認すること。
8. バリデーション計画及び報告書が照査され、承認を受けていることを確認すること。
9. 製品、工程又は装置について変更しようとする内容を評価すること。
10. 設備及び装置が新規である場合、及び改修した場合であって、必要と認められる場合には、当該設備及び装置の適格性を確認すること。

2.3 Responsibility for Production Activities
The responsibility for production activities should be described in writing, and should include but not necessarily be limited to:
1. Preparing, reviewing, approving and distributing the instructions for the production of intermediates or APIs according to written procedures;
2. Producing APIs and, when appropriate, intermediates according to pre- approved instructions;
3. Reviewing all production batch records and ensuring that these are completed and signed;
4. Making sure that all production deviations are reported and evaluated and that critical deviations are investigated and the conclusions are recorded;
5. Making sure that production facilities are clean and when appropriate disinfected;
6. Making sure that the necessary calibrations are performed and records kept;
7. Making sure that the premises and equipment are maintained and records kept;
8. Making sure that validation protocols and reports are reviewed and approved;
9. Evaluating proposed changes in product, process or equipment; and
10. Making sure that new and, when appropriate, modified facilities and equipment are qualified.

2.4 内部監査(自己点検)
2.40 原薬に係るＧＭＰを遵守していることを確認するために、承認を受けた日程に従って定期的な内部監査を実施すること。

2.41 内部監査結果及び是正措置を記録し、当該企業の責任のある経営者の注意を喚起すること。合意された是正措置は、適切な時機に、かつ、有効な方法で完了すること。

2.4 Internal Audits (Self Inspection)
2.40 In order to verify compliance with the principles of GMP for APIs, regular internal audits should be performed in accordance with an approved schedule.
2.41 Audit findings and corrective actions should be documented and brought to the attention of responsible management of the firm. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective manner.

2.5 製品品質の照査
2.50 工程の恒常性の確認を目的として、定期的に原薬の品質照査を実施すること。品質照査は、通常、年一回実施し、記録すること。この品質照査には、少なくとも、以下の事項が含まれること。
-重要な工程内管理及び原薬の重要な試験結果の照査
-設定した規格に適合しない全てのロットの照査
-全ての重大な逸脱又は不適合及び関連する調査内容の照査
-工程又は分析法について実施した全ての変更の照査
-安定性モニタリングの結果の照査
-品質に関連する全ての返品、苦情及び回収の照査
-是正処置の妥当性の照査

2.51 製品品質の照査の結果を評価し、是正措置又は再バリデーションの必要性を検討すること。これら是正措置の理由を記録すること。合意された是正措置は適切な時機に、かつ、有効な方法で完了すること。

2.5 Product Quality Review
2.50 Regular quality reviews of APIs should be conducted with the objective of verifying the consistency of the process. Such reviews should normally be conducted and documented annually and should include at least:
● A review of critical in-process control and critical API test results;
● A review of all batches that failed to meet established specification(s);
● A review of all critical deviations or non-conformances and related investigations;
● A review of any changes carried out to the processes or analytical methods;
● A review of results of the stability monitoring program;
● A review of all quality-related returns, complaints and recalls; and
● A review of adequacy of corrective actions.
2.51 The results of this review should be evaluated and an assessment made of whether corrective action or any revalidation should be undertaken. Reasons for such corrective action should be documented. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective manner.

3.1 従業員の適格性
3.10 中間体・原薬の生産を実施し監督するために、適切な教育訓練を受け、又は経験を有する適任者を適切な人数配置すること。

3.11 中間体・原薬の生産に従事する全従業員の責任を文書で規定すること。

3.12 適任者による教育訓練を定期的に実施すること。なお、それぞれ従業員の教育訓練は、少なくとも、当該従業員が行う作業及び職務に係るＧＭＰの訓練を含むこと。また、教育訓練の記録を保管し、定期的に評価すること。

3.1 Personnel Qualifications
3.10 There should be an adequate number of personnel qualified by appropriate education, training and/or experience to perform and supervise the manufacture of intermediates and APIs.
3.11 The responsibilities of all personnel engaged in the manufacture of intermediates and APIs should be specified in writing.
3.12 Training should be regularly conducted by qualified individuals and should cover, at a minimum, the particular operations that the employee performs and GMP as it relates to the employee’s functions. Records of training should be maintained. Training should be periodically assessed.

3.2 従業員の衛生
3.20 従業員は、適切な衛生管理と健康管理を実施すること。

3.21 従業員は、従事する生産作業に適した清潔な衣服を着用し、必要な場合には、交換すること。また、中間体・原薬の汚染を防止するため、必要に応じて、頭、顔、手及び腕にカバーその他の保護具を着用すること。

3.22 従業員は、中間体・原薬への直接の接触を避けること。

3.23 喫煙、飲食、ガムを噛むこと及び食品の貯蔵は、作業区域から隔離した指定された区域に限定すること。

3.24 従業員が原薬の品質の信頼性を低下させるおそれのある健康状態（感染性の疾患に罹患している場合又は露出した体表面に裂傷がある場合）にある場合は、作業に従事しないこと。また、診療又は監督者の観察により、明らかな疾患又は裂傷を有することが認められた者には、当該疾患又は裂傷が原薬の品質に悪影響を与えるおそれがある場合には、その状態が回復するか、あるいは認定を受けた医療責任者が、作業に従事しても原薬の安全性又は品質を損なわないことを判定するまで、作業に従事させないこと。

3.2 Personnel Hygiene
3.20 Personnel should practice good sanitation and health habits.
3.21 Personnel should wear clean clothing suitable for the manufacturing activity with which they are involved and this clothing should be changed when appropriate. Additional protective apparel, such as head, face, hand, and arm coverings, should be worn when necessary, to protect intermediates and APIs from contamination.
3.22 Personnel should avoid direct contact with intermediates or APIs.
3.23 Smoking, eating, drinking, chewing and the storage of food should be restricted to certain designated areas separate from the manufacturing areas.
3.24 Personnel suffering from an infectious disease or having open lesions on the exposed surface of the body should not engage in activities that could result in compromising the quality of APIs. Any person shown at any time (either by medical examination or supervisory observation) to have an apparent illness or open lesions should be excluded from activities where the health condition could adversely affect the quality of the APIs until the condition is corrected or qualified medical personnel determine that the person’s inclusion would not jeopardize the safety or quality of the APIs.

3.3 コンサルタント
3.30 中間体・原薬の製造及び管理について助言を行うコンサルタントは、関与する問題について助言を与えるための十分な教育、訓練及び経験を積んでいること。

3.31 コンサルタントの氏名、住所及び資格並びにコンサルタントが提供するサービスの内容の記録を保管すること。

3.3 Consultants
3.30 Consultants advising on the manufacture and control of intermediates or APIs should have sufficient education, training, and experience, or any combination thereof, to advise on the subject for which they are retained.
3.31 Records should be maintained stating the name, address, qualifications, and type of service provided by these consultants.

4.1 設計及び建設
4.10 中間体・原薬の製造に使用する構造及び設備は、製造の形態及び段階に適し、清掃、保守及び作業を容易とするように配置し、設計し、建設すること。また、設備については、汚染のおそれを最小にするように設計すること。中間体・原薬について微生物学的な規格を設定した場合には、設備は特定の微生物による汚染のおそれを適切に制限するように設計すること。

4.11 構造及び設備は、混同及び汚染を防止するため、装置及び原材料等を整然と配置するのに適した面積を有すること。

4.12 装置自体(例えば、閉鎖系又は囲い込み方式)で原材料等を適切に保護できる場合は、当該装置は屋外に配置することがある。

4.13 構造又は設備内の原材料等及び従業員の動線は、混同又は汚染を防止するように設計すること。

4.14 次の事項については、特定の作業区域又はその他の管理体制を設けること：

-入荷原材料等の受入、確認、検体採取及び区分保管並びに合否判定待ち；
-中間体・原薬の合否判定前の区分保管；
-中間体・原薬の検体採取；
-不合格原材料等の処分(例えば、返品、再加工又は廃棄)前の保管；
-合格原材料等の保管；
-製造作業
-包装及び表示作業；及び
-試験作業

4.15 適切で清潔な手洗い設備及びトイレット設備を従業員に用意すること。これらの手洗い設備には、必要な場合には、水又は温水を備えること。また、石鹸又は洗剤並びにエアドライヤー又は使い捨てタオルを備えること。手洗い設備及びトイレット設備は作業区域から分離し、かつ、容易に利用できるように配置すること。必要な場合は、シャワーや更衣のための適切な設備を設置すること。

4.16 試験区域・試験作業は、通常、製造区域から分離すること。ただし、特に工程内管理に使用する試験区域については、製造工程の作業が試験測定の精度に悪影響を与えず、また、試験室及びその作業が、製造工程、中間体・原薬に悪影響を与えなければ、製造区域に配置する場合がある。

4.1 Design and Construction
4.10 Buildings and facilities used in the manufacture of intermediates and APIs should be located, designed, and constructed to facilitate cleaning, maintenance, and operations as appropriate to the type and stage of manufacture. Facilities should also be designed to minimize potential contamination. Where microbiological specifications have been established for the intermediate or API, facilities should also be designed to limit exposure to objectionable microbiological contaminants as appropriate.
4.11 Buildings and facilities should have adequate space for the orderly placement of equipment and materials to prevent mix-ups and contamination.
4.12 Where the equipment itself (e.g., closed or contained systems) provides adequate protection of the material, such equipment can be located outdoors.
4.13 The flow of materials and personnel through the building or facilities should be designed to prevent mix-ups or contamination.
4.14 There should be defined areas or other control systems for the following activities:
● Receipt, identification, sampling, and quarantine of incoming materials, pending release or rejection;
● Quarantine before release or rejection of intermediates and APIs;
● Sampling of intermediates and APIs;
● Holding rejected materials before further disposition (e.g., return, reprocessing or destruction);
● Storage of released materials;
● Production operations;
● Packaging and labelling operations; and
● Laboratory operations.
4.15 Adequate, clean washing and toilet facilities should be provided for personnel. These washing facilities should be equipped with hot and cold water as appropriate, soap or detergent, air driers or single service towels. The washing and toilet facilities should be separate from, but easily accessible to, manufacturing areas. Adequate facilities for showering and/or changing clothes should be provided, when appropriate.
4.16 Laboratory areas/operations should normally be separated from production areas. Some laboratory areas, in particular those used for in-process controls, can be located in production areas, provided the operations of the production process do not adversely affect the accuracy of the laboratory measurements, and the laboratory and its operations do not adversely affect the production process or intermediate or API.

4.2 ユーティリティ
4.20 製品の品質に影響を与えるおそれのある全てのユーティリティ(例えば、蒸気、ガス、圧縮空気及び加熱・換気空調システム：ＨＶＡＣ)は管理規格に適合するとともに、適切にモニターされること。また、限界値を超えた場合には、必要な措置を講じること。これらのユーティリティシステムの図面は利用できるようにしておくこと。

4.21 必要な場合には、適切な換気・空気ろ過・排気システムを設置すること。これらのシステムは、汚染及び交叉汚染のおそれを最小にするように設計し、設置し、また、製造の段階に即した、空気圧、微生物(適切であれば)、塵埃、湿度及び温度の管理装置を備えること。原薬が環境に暴露される区域では、特に注意を払うこと。

4.22 空気を製造区域に再循環させる場合には、汚染及び交叉汚染のおそれを最小限にするように適切な対策を取ること。

4.23 恒久的に設置される配管は、適切な手法（例えば、各ラインへの表示、文書化、コンピュータ管理システム又はこれに代わる手法）により、識別されていること。配管は中間体・原薬の汚染のおそれを回避するように配置すること

4.24 ドレイン配管は十分な大きさを有し、必要な場合には、逆流を防止するための空気遮断装置又は適当な装置を備えていること。

4.2 Utilities
4.20 All utilities that could impact on product quality (e.g. steam, gases, compressed air, and heating, ventilation and air conditioning) should be qualified and appropriately monitored and action should be taken when limits are exceeded. Drawings for these utility systems should be available.
4.21 Adequate ventilation, air filtration and exhaust systems should be provided, where appropriate. These systems should be designed and constructed to minimise risks of contamination and cross-contamination and should include equipment for control of air pressure, microorganisms (if appropriate), dust, humidity, and temperature, as appropriate to the stage of manufacture. Particular attention should be given to areas where APIs are exposed to the environment.
4.22 If air is recirculated to production areas, appropriate measures should be taken to control risks of contamination and cross-contamination.
4.23 Permanently installed pipework should be appropriately identified. This can be accomplished by identifying individual lines, documentation, computer control systems, or alternative means. Pipework should be located to avoid risks of contamination of the intermediate or API.
4.24 Drains should be of adequate size and should be provided with an air break or a suitable device to prevent back-siphonage, when appropriate.

4.3 水
4.30 原薬の生産に使用する水については、使用目的に適していることを実証すること。

4.31 正当な理由がない限り、工程用の水は、少なくとも、水道法に基づく水質基準又は世界保健機構(ＷＨＯ)の飲用水質ガイドラインに適合すること。

4.32 飲用水が原薬の品質を保証するのに不十分であり、より厳しい化学的・微生物学的水質規格が求められる場合には、物理的・化学的特性、生菌数、特定微生物及びエンドトキシンのうち必要な事項について適切な規格を設定すること。

4.33 製造業者が、工程で使用する水に対して、水質を確保するために処理を行う場合には、その処理工程を検証し、適切な管理値によりモニターを行うこと。

4.34 非無菌原薬を、更なる処理を経て、無菌医薬品製剤の製造に使用しようとする場合には、当該非無菌原薬としての最終の分離及び精製工程において使用する水は、生菌数、特定微生物及びエンドトキシンについてモニターし、管理すること。

4.3 Water
4.30 Water used in the manufacture of APIs should be demonstrated to be suitable for its intended use.
4.31 Unless otherwise justified, process water should, at a minimum, meet World Health Organization (WHO) guidelines for drinking (potable) water quality.
4.32 If drinking (potable) water is insufficient to assure API quality, and tighter chemical and/or microbiological water quality specifications are called for, appropriate specifications for physical/chemical attributes, total microbial counts, objectionable organisms and/or endotoxins should be established.
4.33 Where water used in the process is treated by the manufacturer to achieve a defined quality, the treatment process should be validated and monitored with appropriate action limits.
4.34 Where the manufacturer of a non-sterile API either intends or claims that it is suitable for use in further processing to produce a sterile drug (medicinal) product, water used in the final isolation and purification steps should be monitored and controlled for total microbial counts, objectionable organisms, and endotoxins.

4.4 封じ込め
4.40 例えばペニシリン類やセファロスポリン類のように強い感作性を有する物質を製造する場合には、設備、空気処理装置及び工程装置を含め、専用の製造区域を用いること。

4.41 例えばある種のステロイド類や細胞毒性のある抗がん剤のように感染性、強い薬理作用又は毒性を有する物質が関与する場合には、検証された不活化工程及び清掃手順又はそのいずれかを確立し、保守しない限り、専用の製造区域の使用を考慮すること。

4.42 ある専用区域から別の専用区域へ移動する従業員、原材料等による交叉汚染を防止するため、適切な対策を確立し、実施すること。

4.43 除草剤、殺虫剤等の強い毒性を有する非医薬品の製造に係る作業（秤量、粉砕及び包装を含む）は、原薬の製造に使用する構造及び装置を使用して行ってはならない。これらの強い毒性を有する非医薬品の取扱い及び保管は原薬から分離すること。

4.4 Containment
4.40 Dedicated production areas, which can include facilities, air handling equipment and/or process equipment, should be employed in the production of highly sensitizing materials, such as penicillins or cephalosporins.
4.41 Dedicated production areas should also be considered when material of an infectious nature or high pharmacological activity or toxicity is involved (e.g., certain steroids or cytotoxic anti-cancer agents) unless validated inactivation and/or cleaning procedures are established and maintained.
4.42 Appropriate measures should be established and implemented to prevent cross- contamination from personnel, materials, etc. moving from one dedicated area to another.
4.43 Any production activities (including weighing, milling, or packaging) of highly toxic non-pharmaceutical materials such as herbicides and pesticides should not be conducted using the buildings and/or equipment being used for the production of APIs. Handling and storage of these highly toxic non-pharmaceutical materials should be separate from APIs.

4.5 照明
4.50 清掃、保守及び適切な作業を容易にするために十分な照明を全ての区域に備えること。

4.5 Lighting
4.50 Adequate lighting should be provided in all areas to facilitate cleaning, maintenance, and proper operations.

4.6 排水及び廃棄物

4.60 建物内及び隣接する周囲の区域からの排水、塵芥及びその他の廃棄物（例えば、製造からの固形物、液体又は気体状の副生成物）を、安全で、適時に、かつ、衛生的な方法で廃棄すること。廃棄物の容器及びパイプ類は明確に識別すること。

4.6 Sewage and Refuse
4.60 Sewage, refuse, and other waste (e.g., solids, liquids, or gaseous by-products from manufacturing) in and from buildings and the immediate surrounding area should be disposed of in a safe, timely, and sanitary manner. Containers and/or pipes for waste material should be clearly identified.

4.7 衛生及び保守
4.70 中間体・原薬の製造に使用する構造は適切に保守し、補修し、清潔な状態に維持すること。

4.71 衛生に関する責任を割り当て、清掃の計画、方法、装置並びに構造・建物及び設備の清掃に使用する用具・薬剤等を記述した文書による手順を確立すること。

4.72 必要な場合、装置、原料、包装材料・表示材料、中間体・原薬の汚染を防止するための適切な殺鼠剤、殺虫剤、防かび剤、燻蒸剤及び清掃消毒剤の使用に関する文書による手順を設定すること。

4.7 Sanitation and Maintenance
4.70 Buildings used in the manufacture of intermediates and APIs should be properly maintained and repaired and kept in a clean condition.
4.71 Written procedures should be established assigning responsibility for sanitation and describing the cleaning schedules, methods, equipment, and materials to be used in cleaning buildings and facilities.
4.72 When necessary, written procedures should also be established for the use of suitable rodenticides, insecticides, fungicides, fumigating agents, and cleaning and sanitizing agents to prevent the contamination of equipment, raw materials, packaging/labelling materials, intermediates, and APIs.

5.1 設計及び組立
5.10 中間体・原薬の生産に使用する装置は、その用途、清掃、消毒(必要に応じて)及び保守を考慮して、適切に設計し、適切な規模のものを適切に配置すること。

5.11 原料、中間体・原薬が装置の表面と接触することにより、中間体・原薬の品質が公定規格又は他の設定規格を超えて変質することのないように、装置を組み立てること。

5.12 製造装置は許容された運転範囲内のみで使用すること。

5.13 中間体・原薬の製造に使用する主要な装置(例えば、反応装置、保管容器)及び恒久的に設置した工程ラインは適切に識別されていること。

5.14 潤滑剤、熱媒体、冷却剤等の物質は、中間体・原薬の品質が公定規格又は他の設定規格を超えて変質しないよう、中間体・原薬との接触をさせないこと。この規定から逸脱した場合には、当該物質について、その用途からみた適合性に悪影響がないことを保証するための評価を行うこと。なお、可能な場合には、食品グレードの潤滑剤及び油類を使用すること。

5.15 必要な場合には、閉鎖系装置又は囲い込み装置を使用すること。開放系装置を使用する場合、又は装置が開放されている場合には、汚染のおそれを最小限にするための適切な予防措置を講じること。

5.16 装置及び重要な付帯設備（例えば、計装機器及びユーティリティシステム）については、現状図面一式を保管すること。

5.1 Design and Construction
5.10 Equipment used in the manufacture of intermediates and APIs should be of appropriate design and adequate size, and suitably located for its intended use, cleaning, sanitization (where appropriate), and maintenance.
5.11 Equipment should be constructed so that surfaces that contact raw materials, intermediates, or APIs do not alter the quality of the intermediates and APIs beyond the official or other established specifications.
5.12 Production equipment should only be used within its qualified operating range.
5.13 Major equipment (e.g., reactors, storage containers) and permanently installed processing lines used during the production of an intermediate or API should be appropriately identified.
5.14 Any substances associated with the operation of equipment, such as lubricants, heating fluids or coolants, should not contact intermediates or APIs so as to alter their quality beyond the official or other established specifications. Any deviations from this should be evaluated to ensure that there are no detrimental effects upon the fitness for purpose of the material. Wherever possible, food grade lubricants and oils should be used.
5.15 Closed or contained equipment should be used whenever appropriate. Where open equipment is used, or equipment is opened, appropriate precautions should be taken to minimize the risk of contamination.
5.16 A set of current drawings should be maintained for equipment and critical installations (e.g., instrumentation and utility systems).

5.2 装置の保守及び清掃
5.20 装置の予防的な保守のため、責任の割り当てを含め必要な事項について、計画及び手順書を設定すること。

5.21 中間体・原薬の生産に使用する装置の清掃及び当該装置の次回製造での使用許可について、文書による手順を設定すること。清掃手順には、作業員が、再現性のある、かつ、有効な方法で各種の装置を清掃できるよう十分に詳細な内容が含められていること。これらの手順には、次の事項が含まれること：
-装置清掃に係る責任の割り当て；
-清掃計画、及び、必要な場合には消毒計画；
-装置の清掃方法（洗浄剤の希釈方法を含む）及び使用する用具、薬剤等の十分な説明；
-必要な場合には、適切な清掃を保証するために行う装置各部品の分解及び組立に係る指図；
-先行ロットの表示の除去又は抹消に関する指図；
-使用までの間における清浄な装置の汚染防止のための指図；
-実施可能な場合には、使用直前の清浄度に係る装置の検査；
-必要な場合には、工程作業の完了から装置清掃までの間の許容最長時間の設定。

5.22 中間体・原薬の品質を公定規格又は他の設定規格を超えて変質させる物質の汚染又はキャリーオーバーを防止するため、装置及び器具類は清掃し、保管し、必要な場合には消毒又は殺菌すること。

5.23 ある装置を用いて、同じ中間体・原薬の連続するロットを継続生産又は期間生産（キャンペーン生産）する場合には、汚染物質（例えば、分解物、一定レベルの微生物）の生成及びキャリーオーバーを防止するため、当該装置を適切な間隔で清掃すること。

5.24 専用ではない装置については、交叉汚染を防止するため、異なる原薬等の製造の間に清掃すること。

5.25 残留物の判定基準並びに清掃手順及び洗浄剤の選択について規定し、その根拠を示すこと。

5.26 装置については、その内容及び清浄の程度について適切な方法で識別すること。

5.2 Equipment Maintenance and Cleaning
5.20 Schedules and procedures (including assignment of responsibility) should be established for the preventative maintenance of equipment.
5.21 Written procedures should be established for cleaning of equipment and its subsequent release for use in the manufacture of intermediates and APIs. Cleaning procedures should contain sufficient details to enable operators to clean each type of equipment in a reproducible and effective manner. These procedures should include:
● Assignment of responsibility for cleaning of equipment;
● Cleaning schedules, including, where appropriate, sanitizing schedules;
● A complete description of the methods and materials, including dilution of cleaning agents used to clean equipment;
● When appropriate, instructions for disassembling and reassembling each article of equipment to ensure proper cleaning;
● Instructions for the removal or obliteration of previous batch identification;
● Instructions for the protection of clean equipment from contamination prior to use;
● Inspection of equipment for cleanliness immediately before use, if practical; and
● Establishing the maximum time that may elapse between the completion of processing and equipment cleaning, when appropriate.
5.22 Equipment and utensils should be cleaned, stored, and, where appropriate, sanitized or sterilized to prevent contamination or carry-over of a material that would alter the quality of the intermediate or API beyond the official or other established specifications.
5.23 Where equipment is assigned to continuous production or campaign production of successive batches of the same intermediate or API, equipment should be cleaned at appropriate intervals to prevent build-up and carry-over of contaminants (e.g. degradants or objectionable levels of micro-organisms).
5.24 Non-dedicated equipment should be cleaned between production of different materials to prevent cross-contamination.
5.25 Acceptance criteria for residues and the choice of cleaning procedures and cleaning agents should be defined and justified.
5.26 Equipment should be identified as to its contents and its cleanliness status by appropriate means.

5.3 校正
5.30 中間体・原薬の品質を保証するために重要な制御、秤量、測定、モニタリング及び試験の各装置については、文書による手順及び計画に従って校正を行うこと。

5.31 装置の校正にあたっては、証明された標準器とのトレーサビリティが確保できる標準器が存在する場合には、これを用いて実施すること。

5.32 上述の校正の記録は保管すること。

5.33 重要な装置については、校正に係る現状を認識し、証明できる状態にしておくこと。

5.34 校正基準に適合しない計測器は使用しないこと。

5.35 重要な計測器について承認された校正の標準値から逸脱した場合には、これらの逸脱が前回の校正以降において当該計測器を用いて生産した中間体・原薬の品質に影響を与えたか否かを判定するために、調査を行うこと。

5.3 Calibration
5.30 Control, weighing, measuring, monitoring and test equipment that is critical for assuring the quality of intermediates or APIs should be calibrated according to written procedures and an established schedule.
5.31 Equipment calibrations should be performed using standards traceable to certified standards, if existing.
5.32 Records of these calibrations should be maintained.
5.33 The current calibration status of critical equipment should be known and verifiable.
5.34 Instruments that do not meet calibration criteria should not be used.
5.35 Deviations from approved standards of calibration on critical instruments should be investigated to determine if these could have had an impact on the quality of the intermediate(s) or API(s) manufactured using this equipment since the last successful calibration.

5.4 コンピュータ化システム
5.40 ＧＭＰに関連するコンピュータ化システムについては、バリデーションを実施すること。なお、バリデーションの程度及び適用範囲は、コンピュータ化されたアプリケーションの多様性、複雑性及び重要性によるものである。

5.41 コンピュータのハードウエア及びソフトウエアについては、適切な据付時適格性評価及び運転時適格性評価により、課せられた業務の実行に適合していることを実証すること。

5.42 既に適格性が確認されている市販のソフトウエアについては、同じレベルの検査は必要でない。なお、既存のシステムについて、据付時にバリデーションが実施されていない場合には、適切な文書化された記録が入手できるならば、回顧的バリデーションにより検証する場合がある。

5.43 コンピュータ化システムについては、データに対する承認されていないアクセス又は変更を防止するために十分な管理を行うこと。また、データの脱落(例えば、システムの切断及びデータの不捕捉)を防止するための管理を行うこと。なお、データの変更については、全てのデータ変更、変更前のデータ、変更者、変更時期を記録すること。

5.44 コンピュータ化システムの運転及び保守については、文書化した手順が用意されていること。

5.45 重要なデータを手動で入力した場合は、さらに入力の正確性の確認を行うこと。これは別の作業者又はシステム自体により行われる場合がある。

5.46 中間体・原薬の品質もしくは記録又は試験結果の信頼性に影響を与えるおそれのあるコンピュータ化システムに係る事故については、記録し、調査すること。

5.47 コンピュータ化システムに対する変更は、変更手順に従って行い、また、正式に承認し、文書化し、検査すること。システムのハードウエア、ソフトウエア及びその他全ての重要な構成について行った修正及び拡張を含む変更に係る記録を保管すること。これらの記録は最終システムが検証された状態に保守されていることを実証するものであること。

5.48 システムの破損又は故障が記録の永久的な消失を招く場合には、バックアップシステムを準備すること。また、データの保護を保証する対策を、全てのコンピュータ化システムについて設定すること。

5.49 データはコンピュータシステムに加え、別方法により記録される場合がある。

5.4 Computerized Systems
5.40 GMP related computerized systems should be validated. The depth and scope of validation depends on the diversity, complexity and criticality of the computerized application.
5.41 Appropriate installation qualification and operational qualification should demonstrate the suitability of computer hardware and software to perform assigned tasks.
5.42 Commercially available software that has been qualified does not require the same level of testing. If an existing system was not validated at time of installation, a retrospective validation could be conducted if appropriate documentation is available.
5.43 Computerized systems should have sufficient controls to prevent unauthorized access or changes to data. There should be controls to prevent omissions in data (e.g. system turned off and data not captured). There should be a record of any data change made, the previous entry, who made the change, and when the change was made.
5.44 Written procedures should be available for the operation and maintenance of computerized systems.
5.45 Where critical data are being entered manually, there should be an additional check on the accuracy of the entry. This can be done by a second operator or by the system itself.
5.46 Incidents related to computerized systems that could affect the quality of intermediates or APIs or the reliability of records or test results should be recorded and investigated.
5.47 Changes to the computerized system should be made according to a change procedure and should be formally authorized, documented and tested. Records should be kept of all changes, including modifications and enhancements made to the hardware, software and any other critical component of the system. These records should demonstrate that the system is maintained in a validated state.
5.48 If system breakdowns or failures would result in the permanent loss of records, a back-up system should be provided. A means of ensuring data protection should be established for all computerized systems.
5.49 Data can be recorded by a second means in addition to the computer system.

6.1 文書管理システム及び規格
6.10 中間体・原薬の生産に係る全ての文書については、文書化された手順に従い、作成し、照査し、承認し、配布すること。これらの文書は、書面又は電子媒体を用いる場合がある。

6.11 全ての文書の発行、改訂、廃止及び回収は、改訂に係る履歴を保存することにより管理すること。

6.12 全ての適切な文書を保存するために、手順を設定すること。該当する文書としては、例えば、開発経緯に係る記録、スケールアップに係る報告書、技術移転に係る報告書、プロセスバリデーションに係る報告書、教育訓練記録、製造記録、試験記録、出納記録等がある。これらの文書の保管期間は規定されていること。

6.13 全ての製造記録、試験記録、出納記録を、該当するロットの使用期限が過ぎた後少なくとも１年以上保存すること。リテスト日を設定している原薬については、これらの記録を、該当するロットの出荷が完全に終了した後少なくとも３年以上保存すること。

6.14 記録事項を記入する場合には、操作実施直後に、定められた欄に、消去できない方法で記入し、記入者名を明記すること。記入事項の修正の場合は、日付を入れ、署名し、また、修正前の記載事項も読めるようにしておくこと。

6.15 記録又はそのコピーは、その保管期間中には、記載された事項が実施された施設において容易に取りだせること。なお、当該施設以外の保存場所から電子的又はその他の手段によってすぐに当該施設に取り寄せることができる場合には、これによることも差し支えない。

6.16 規格、指図、手順及び記録については、原本として保管する場合又は原本コピー（例えば、フォトコピー、マイクロフィルム、マイクロフィッシュその他原本の記録の正確な複写物）を保存する場合がある。マイクロフィルムあるいは電子記録のような縮小技術を使用する場合、必要な情報の取り出し及びハードコピーが容易にできること。

6.17 原料、中間体（必要な場合）、原薬、表示材料及び包装材料に係る規格を設定し、文書化すること。さらに、助剤、ガスケット、中間体・原薬の製造に使用されるその他の資材で品質に重大な影響を及ぼすおそれがあり、規格が必要である場合には、当該資材について規格を設定すること。また、工程内管理のため、その判定基準を設定し、文書化すること。

6.18 文書に電子署名を用いる場合には、当該電子署名が認証され、保証されていること。

6.1 Documentation System and Specifications
6.10 All documents related to the manufacture of intermediates or APIs should be prepared, reviewed, approved and distributed according to written procedures. Such documents can be in paper or electronic form.
6.11 The issuance, revision, superseding and withdrawal of all documents should be controlled with maintenance of revision histories.
6.12 A procedure should be established for retaining all appropriate documents (e.g., development history reports, scale-up reports, technical transfer reports, process validation reports, training records, production records, control records, and distribution records). The retention periods for these documents should be specified.
6.13 All production, control, and distribution records should be retained for at least 1 year after the expiry date of the batch. For APIs with retest dates, records should be retained for at least 3 years after the batch is completely distributed.
6.14 When entries are made in records, these should be made indelibly in spaces provided for such entries, directly after performing the activities, and should identify the person making the entry. Corrections to entries should be dated and signed and leave the original entry still readable.
6.15 During the retention period, originals or copies of records should be readily available at the establishment where the activities described in such records occurred. Records that can be promptly retrieved from another location by electronic or other means are acceptable.
6.16 Specifications, instructions, procedures, and records can be retained either as originals or as true copies such as photocopies, microfilm, microfiche, or other accurate reproductions of the original records. Where reduction techniques such as microfilming or electronic records are used, suitable retrieval equipment and a means to produce a hard copy should be readily available.
6.17 Specifications should be established and documented for raw materials, intermediates where necessary, APIs, and labelling and packaging materials. In addition, specifications may be appropriate for certain other materials, such as process aids, gaskets, or other materials used during the production of intermediates or APIs that could critically impact on quality. Acceptance criteria should be established and documented for in-process controls.
6.18 If electronic signatures are used on documents, they should be authenticated and secure.

6.2 装置の清掃及び使用記録

6.20 主要な装置の使用、清掃、消毒・滅菌及び保守に係る記録には、日付、時間（必要な場合）、製品名、当該装置で製造した各ロットの番号及び清掃・保守点検を行った担当者名を記載する。

6.21 もし製造装置が１種類の中間体・原薬を製造する専用装置であり、かつ、当該中間体・原薬のロット番号が追跡可能な連続した番号である場合、装置に係る個々の記録を作成する必要はない。なお、専用装置を用いる場合、清掃、保守及び使用に係る記録は、ロット記録の一部とする場合又はロット記録とは別に保存する場合がある。

6.2 Equipment Cleaning and Use Record
6.20 Records of major equipment use, cleaning, sanitization and/or sterilization and maintenance should show the date, time (if appropriate), product, and batch number of each batch processed in the equipment, and the person who performed the cleaning and maintenance.
6.21 If equipment is dedicated to manufacturing one intermediate or API, then individual equipment records are not necessary if batches of the intermediate or API follow in traceable sequence. In cases where dedicated equipment is employed, the records of cleaning, maintenance, and use can be part of the batch record or maintained separately.

6.3 原料・中間体・原薬用の表示材料・包装材料の記録
6.30 記録は次の内容により保存・管理すること。
-原料・中間体・原薬用表示材料・包装材料のロットごと、かつ、入荷ごとの製造業者の名前、識別及び数量；供給者の名称；（もし既知であれば）供給者の管理番号、又はその他の識別番号；受入時の管理番号；受入日。
-実施された試験又は検査の結果及びその判定。
-使用・出納の記録。
-原薬用表示材料・包装材料が規定された規格に適合していることを試験し、照査した文書。
-不合格と判定した原料・中間体・原薬用表示材料・包装材料についての最終措置。
6.31 承認されたマスターラベルは、発行ラベルとの比較のために保存・管理すること。

6.3 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labelling and Packaging Materials
6.30 Records should be maintained including:
● The name of the manufacturer, identity and quantity of each shipment of each batch of raw materials, intermediates or labelling and packaging materials for API’s; the name of the supplier; the supplier’s control number(s), if known, or other identification number; the number allocated on receipt; and the date of receipt;
● The results of any test or examination performed and the conclusions derived from this;
● Records tracing the use of materials;
● Documentation of the examination and review of API labelling and packaging materials for conformity with established specifications; and
● The final decision regarding rejected raw materials, intermediates or API labelling and packaging materials.
6.31 Master (approved) labels should be maintained for comparison to issued labels.

6.4 製造指図書原本
6.40 ロット間の同一性を保証するため、各原薬・中間体に関して製造指図書原本を作成すること。なお、当該製造指図書原本には、１名が日付及び署名をするとともに、品質部門の者が独自に内容を確認し、その日付及び署名をすること。

6.41 製造指図書原本には次の内容を含めること。
-製造する原薬・中間体の名称。文書管理番号が定められている場合には、当該文書管理番号。
-特別な品質特性を明確にするため、特定された名前又はコードで指定された原材料又は中間体に関する全てのリスト。
-当該の工程で用いられる各原材料又は中間体の量又は比率に関する正確な記述（計量単位を含む）。量が定められていない場合、各ロットサイズ又は製造時に用いる比率の計算を含むこと。量のばらつきの範囲について正当化されている場合には、これを含むこと。
-製造場所及び主要な製造装置
-製造指図書原本の詳細としては、次の事項を含む：
-作業順序。
-使用されるプロセス・パラメーターの幅。
-必要な場合、検体採取指図及び工程内試験の判定基準。
-必要な場合、個々の工程又は工程全体の完了時間の制限。
-工程の適切な段階又は時間での期待収量の幅。
-必要な場合には、特別な注意事項又は予防注意若しくはそれらの参照事項。
-使用の適合を保証するための中間体・原薬を保管するための指図。これには、表示材料・包装材料、必要な場合には、期限を定めた特別な保管条件が含まれる。

6.4 Master Production Instructions (Master Production and Control Records)
6.40 To ensure uniformity from batch to batch, master production instructions for each intermediate and API should be prepared, dated, and signed by one person and independently checked, dated, and signed by a person in the quality unit(s).
6.41 Master production instructions should include:
● The name of the intermediate or API being manufactured and an identifying document reference code, if applicable;
● A complete list of raw materials and intermediates designated by names or codes sufficiently specific to identify any special quality characteristics;
● An accurate statement of the quantity or ratio of each raw material or intermediate to be used, including the unit of measure. Where the quantity is not fixed, the calculation for each batch size or rate of production should be included. Variations to quantities should be included where they are justified;
● The production location and major production equipment to be used;
● Detailed production instructions, including the:
● sequences to be followed,
● ranges of process parameters to be used,
● sampling instructions and in-process controls with their acceptance criteria, where appropriate,
● time limits for completion of individual processing steps and/or the total process, where appropriate; and
● expected yield ranges at appropriate phases of processing or time;
● Where appropriate, special notations and precautions to be followed, or cross- references to these; and
● The instructions for storage of the intermediate or API to assure its suitability for use, including the labelling and packaging materials and special storage conditions with time limits, where appropriate.

6.5 ロット製造指図・記録
6.50 各中間体・原薬のためのロット製造指図・記録を作成すること。指図には、ロットごとの製造及び管理に関する全ての情報があること。ロット製造指図・記録はそれが正しいものであり、かつ、適切な製造指図書原本に則り明確に再製されたものであることを保証するため、それが発行される前に確認すること。もしロット製造指図・記録が別の原本から複写されたものである場合には、それらの資料には現在使用している製造指図書原本を参照したことの記載があること。

6.51 上述の指図には、発行の際に、日付、署名、固有のロット番号又は識別番号を付すこと。連続製造では、最終番号が付されるまでの間、日付及び時間とともに製造コード番号が固有識別として役に立つ。

6.52 ロット製造指図・記録のうち、主要な工程に係る記録には次のような事項を含むこと：
-日付、及び必要な場合には、時間。
-使用された主要な装置（例えば反応釜、乾燥機、粉砕機等）。
-質量、測定値、そして製造工程において使用された原材料、中間体、あるいは再加工品のロット番号等からなるロットごとの固有識別。
-重要な工程パラメーターの結果。
-実施された検体採取についての記載。
-作業において各重要工程の作業者及び直接に監督又はチェックした担当者の署名。
-工程内試験及び試験室試験の結果。
-特定の段階又は時点における実収量。
-中間体・原薬の包装及びラベルに関する記載。
-もし市販品を使用するのであれば、その中間体・原薬の代表ラベル。
-確認された逸脱及びその評価。必要な場合には、実施された調査。また、当該結果が別に保管されている場合は、当該調査結果の参照先。
-出荷判定の結果。

6.53 重大な逸脱又はの中間体・原薬が規格に不適合の場合の調査手順を作成し、従うこと。この調査はあるロットの不適合又は逸脱が関係している可能性のある他のロットまで広げること。

6.5 Batch Production Records (Batch Production and Control Records)
6.50 Batch production records should be prepared for each intermediate and API and should include complete information relating to the production and control of each batch. The batch production record should be checked before issuance to assure that it is the correct version and a legible accurate reproduction of the appropriate master production instruction. If the batch production record is produced from a separate part of the master document, that document should include a reference to the current master production instruction being used.
6.51 These records should be numbered with a unique batch or identification number, dated and signed when issued. In continuous production, the product code together with the date and time can serve as the unique identifier until the final number is allocated.
6.52 Documentation of completion of each significant step in the batch production records (batch production and control records) should include:
● Dates and, when appropriate, times;
● Identity of major equipment (e.g., reactors, driers, mills, etc.) used;
● Specific identification of each batch, including weights, measures, and batch numbers of raw materials, intermediates, or any reprocessed materials used during manufacturing;
● Actual results recorded for critical process parameters;
● Any sampling performed;
● Signatures of the persons performing and directly supervising or checking each critical step in the operation;
● In-process and laboratory test results;
● Actual yield at appropriate phases or times;
● Description of packaging and label for intermediate or API;
● Representative label of API or intermediate if made commercially available;
● Any deviation noted, its evaluation, investigation conducted (if appropriate) or reference to that investigation if stored separately; and
● Results of release testing.
6.53 Written procedures should be established and followed for investigating critical deviations or the failure of a batch of intermediate or API to meet specifications. The investigation should extend to other batches that may have been associated with the specific failure or deviation.

6.6 試験室管理記録
6.60 試験室管理記録は、設定した規格及び基準に適合していることを確認するために実施される各種の検査や試験を含む全試験の完全なデータを含むこと。求められる内容は次のとおりである：
-試験用として入手した検体について、原材料等の名前又は製造元、ロット番号又はその他の識別コード番号、検体採取日、必要であれば試験用として検体を入手した日付及び量の記述。
-使用した各試験方法に関するコメント又は参照事項。
-試験方法に基づいて各試験に使用されたサンプルの量又は測定値の記述。標準品、試薬、標準溶液の調製及び試験に係るデータ又は参照事項。
-各試験の全ての生データの完全な記録、分析機器から得られたグラフ、チャート及びスペクトル。なお、これらの記録については、被試験品とそのロットが明らかとなるよう適切に識別すること。
-計量単位、変換因子、等価係数等を含む試験中において行われた全ての計算式の記録。
-試験結果の判定及び判定基準との比較に関する陳述。
-各試験を実施した各試験担当者の署名及び試験日
-オリジナルの記録の正当性、完全性及び設定した規格に対する適合性について照査したことを示す別の担当者の署名及び日付。

6.61 下記の事項について、完全な記録が保存されていること。
-設定した分析方法に対する変更。
-試験室の機器、装置、ゲージ及び記録装置の定期的校正。
-原薬について行われた全ての安定性試験。
-規格外試験結果に関する原因調査。

6.6 Laboratory Control Records
6.60 Laboratory control records should include complete data derived from all tests conducted to ensure compliance with established specifications and standards, including examinations and assays, as follows:
● A description of samples received for testing, including the material name or source, batch number or other distinctive code, date sample was taken, and, where appropriate, the quantity and date the sample was received for testing;
● A statement of or reference to each test method used;
● A statement of the weight or measure of sample used for each test as described by the method; data on or cross-reference to the preparation and testing of reference standards, reagents and standard solutions;
● A complete record of all raw data generated during each test, in addition to graphs, charts, and spectra from laboratory instrumentation, properly identified to show the specific material and batch tested;
● A record of all calculations performed in connection with the test, including, for example, units of measure, conversion factors, and equivalency factors;
● A statement of the test results and how they compare with established acceptance criteria;
● The signature of the person who performed each test and the date(s) the tests were performed; and
● The date and signature of a second person showing that the original records have been reviewed for accuracy, completeness, and compliance with established standards.
6.61 Complete records should also be maintained for:
● Any modifications to an established analytical method;
● Periodic calibration of laboratory instruments, apparatus, gauges, and recording devices;
● All stability testing performed on APIs; and
● Out-of-specification (OOS) investigations.

6.7 ロット製造指図・記録の照査
6.70 中間体・原薬について、ロットの使用又は出荷の前に、当該中間体・原薬が規格の基準を満たしていることを確認するため、当該ロットの包装及び表示を含む、製造指図・記録及び試験室管理記録の照査及び承認について、文書化した手順を作成し、それに従うこと。

6.71 重要工程についてのロットの製造指図・記録及び試験室管理記録は、当該ロットの使用又は出荷の前に品質部門により照査し、承認されていること。なお、重要でない工程の製造指図・記録及び試験室管理記録については、品質部門により承認された手順に従い、資格のある製造部門の者又はそれ以外の部署の者により照査する場合がある。

6.72 全ての逸脱、原因調査及び規格外試験結果報告書については、ロットが出荷される前に、ロット記録の一部として照査すること。

6.73 自社の管理外に出荷される場合を除き、品質部門は中間体の使用に係る責任及び権限を製造部門に委譲することが出来る。

6.7 Batch Production Record Review
6.70 Written procedures should be established and followed for the review and approval of batch production and laboratory control records, including packaging and labelling, to determine compliance of the intermediate or API with established specifications before a batch is released or distributed.
6.71 Batch production and laboratory control records of critical process steps should be reviewed and approved by the quality unit(s) before an API batch is released or distributed. Production and laboratory control records of non-critical process steps can be reviewed by qualified production personnel or other units following procedures approved by the quality unit(s).
6.72 All deviation, investigation, and OOS reports should be reviewed as part of the batch record review before the batch is released.
6.73 The quality unit(s) can delegate to the production unit the responsibility and authority for release of intermediates, except for those shipped outside the control of the manufacturing company.

7.1 一般的管理
7.10 原材料等の受領、確認、区分保管、保管、取扱い、検体採取、試験、合否手順に関する文書を作成すること。

7.11 中間体・原薬の製造業者は、重要な原材料等の供給業者について評価する体制を有すること。

7.12 原材料等は、合意した規格に基づき、品質部門によって承認された供給業者から購入すること。

7.13 重要な原材料等の供給業者が当該原材料等を製造していない場合、中間体・原薬の製造業者は、当該原材料等の製造業者の名前及び住所を把握しておくこと。

7.14 重要な原材料の供給業者を変更する場合は、第13章「変更管理」の規定に従って処理すること。

7.1 General Controls
7.10 There should be written procedures describing the receipt, identification, quarantine, storage, handling, sampling, testing, and approval or rejection of materials.
7.11 Manufacturers of intermediates and/or APIs should have a system for evaluating the suppliers of critical materials.
7.12 Materials should be purchased against an agreed specification, from a supplier or suppliers approved by the quality unit(s).
7.13 If the supplier of a critical material is not the manufacturer of that material, the name and address of that manufacturer should be known by the intermediate and/or API manufacturer.
7.14 Changing the source of supply of critical raw materials should be treated according to Section 13, Change Control.

7.2 受入及び区分保管
7.20 原材料等を受入れし、使用が許可される前に、原材料等の各容器又は一群の容器のラベル表示（供給者が使用する名前と社内において使用する名前が異なる場合には、両者の関係に関する記載も含む。）、容器の破損、封緘の破損、無断書き換え、汚染等について外観を目視検査すること。原材料等は、検体を採取し、必要な試験検査を行い、使用が許可されるまでの間は、区分保管すること。

7.21 新たに入荷した原材料等を在庫品（例えば、サイロ内の溶媒や保管物）と混合する場合には、当該原材料等が正しいものと識別され、また、必要な場合には試験を行った上で、使用すること。新たな入荷原材料等と在庫品との不適切な混同を防止するため、必要な手順を設けること。

7.22 バルクが専用ではないタンクにより輸送される場合、タンクからの交叉汚染が発生しないことを保証すること。その保証の手段としては、次の方法があり得る。
-洗浄済証明書
-微量不純物の試験
-供給業者の査察

7.23 大容量の貯蔵容器、付属配管類、充填、取り出し配管等は適切に識別されていること。

7.24 原材料等を入れた個々の容器又は一群の容器（ロット）には、識別コード、ロット番号及び受領番号を付して確認できるようにすること。各ロットの移動の際には、この番号を使用すること。各ロットの状態を確認する体制を有すること。

7.2 Receipt and Quarantine
7.20 Upon receipt and before acceptance, each container or grouping of containers of materials should be examined visually for correct labelling (including correlation between the name used by the supplier and the in-house name, if these are different), container damage, broken seals and evidence of tampering or contamination. Materials should be held under quarantine until they have been sampled, examined or tested as appropriate, and released for use.
7.21 Before incoming materials are mixed with existing stocks (e.g., solvents or stocks in silos), they should be identified as correct, tested, if appropriate, and released. Procedures should be available to prevent discharging incoming materials wrongly into the existing stock.
7.22 If bulk deliveries are made in non-dedicated tankers, there should be assurance of no cross-contamination from the tanker. Means of providing this assurance could include one or more of the following:
● certificate of cleaning
● testing for trace impurities
● audit of the supplier.
7.23 Large storage containers, and their attendant manifolds, filling and discharge lines should be appropriately identified.
7.24 Each container or grouping of containers (batches) of materials should be assigned and identified with a distinctive code, batch, or receipt number. This number should be used in recording the disposition of each batch. A system should be in place to identify the status of each batch.

7.3 新たに入荷した製造原材料等の検体採取及び試験

7.30 第7.32章に示される場合を除き、原材料等の各ロットの確認のために、少なくとも一つの試験を行うこと。製造業者が供給業者を評価するシステムを有する場合には、供給業者の試験成績書を他の試験項目の実施に代える場合がある。

7.31 供給業者の承認を行う場合には、製造業者が規格に適合する原材料等を継続的に供給できる十分な根拠（例えば、過去の品質履歴）があることを評価すること。自社による受入検査の項目を減らす前に、少なくとも３ロットについて、全項目試験を行うこと。それとは別に、最低限として、全項目の試験を適切な間隔で行い、供給業者の試験成績書と比較すること。試験成績書の信頼性について、一定の間隔で確認を行うこと。

7.32 助剤、危険な又は毒性の強い原料、その他の特殊な原材料等又は当該会社の管理範囲内の別部門から輸送される原材料等に関しては、これらが規格に適合するものであることを示す製造業者の試験成績書が得られる場合には、試験を行う必要はない。容器、ラベル、ロット番号の記録等の外観を目視点検することもこれらの原材料等を特定する上で役立つ。これらの原材料等の受入試験をしない場合には、その理由を正当化し、それを文書化すること。

7.33 検体はそのロットを代表するものであること。検体採取方法では、採取の対象容器の数、対象容器中の採取部位、各容器からの検体採取量を決めておくこと。採取対象の容器の数と検体採取量は、原材料等の重要度、原材料等の品質のばらつき、供給業者の過去の品質履歴、試験に必要な量等を考慮した検体採取計画に従うこと。

7.34 検体採取は、定められた場所で、検体採取した原材料等の汚染及び他の原材料等の汚染を防止するような手順で行うこと。

7.35 検体採取の対象となった容器を開封する際には、注意して開け、すぐに閉めること。また、当該容器には、検体を採取したことを明記すること。

7.3 Sampling and Testing of Incoming Production Materials
7.30 At least one test to verify the identity of each batch of material should be conducted, with the exception of the materials described below in 7.32. A supplier’s Certificate of Analysis can be used in place of performing other tests, provided that the manufacturer has a system in place to evaluate suppliers.
7.31 Supplier approval should include an evaluation that provides adequate evidence (e.g., past quality history) that the manufacturer can consistently provide material meeting specifications. Full analyses should be conducted on at least three batches before reducing in-house testing. However, as a minimum, a full analysis should be performed at appropriate intervals and compared with the Certificates of Analysis. Reliability of Certificates of Analysis should be checked at regular intervals.
7.32 Processing aids, hazardous or highly toxic raw materials, other special materials, or materials transferred to another unit within the company’s control do not need to be tested if the manufacturer’s Certificate of Analysis is obtained, showing that these raw materials conform to established specifications. Visual examination of containers, labels, and recording of batch numbers should help in establishing the identity of these materials. The lack of on-site testing for these materials should be justified and documented.
7.33 Samples should be representative of the batch of material from which they are taken. Sampling methods should specify the number of containers to be sampled, which part of the container to sample, and the amount of material to be taken from each container. The number of containers to sample and the sample size should be based upon a sampling plan that takes into consideration the criticality of the material, material variability, past quality history of the supplier, and the quantity needed for analysis.
7.34 Sampling should be conducted at defined locations and by procedures designed to prevent contamination of the material sampled and contamination of other materials.
7.35 Containers from which samples are withdrawn should be opened carefully and subsequently reclosed. They should be marked to indicate that a sample has been taken.

7.4 保管
7.40 原材料等は、分解、汚染及び交叉汚染を防止するよう、取り扱い、保管すること。

7.41 原材料等が保管されているファイバードラム、バッグ又は箱は、直接床の上に置かないこと。清掃や検査を行うため、必要な場合には、適切な間隔をあけて置くこと。

7.42 原材料等は、品質が確保される条件・期間で保管し、最も古いものから順次使用されるように、適切に管理すること。

7.43 容器の識別ラベルが変質せず、また、開封して使用する前に容器を適切に洗浄する場合には、適正な容器に入った特定の原材料等を屋外で保管する場合がある。

7.44 不合格と判定された原材料等については、製造工程に許可なく使用されることのないよう、区分保管システムにより、識別し、管理すること。

7.4 Storage
7.40 Materials should be handled and stored in a manner to prevent degradation, contamination, and cross-contamination.
7.41 Materials stored in fiber drums, bags, or boxes should be stored off the floor and, when appropriate, suitably spaced to permit cleaning and inspection.
7.42 Materials should be stored under conditions and for a period that have no adverse affect on their quality, and should normally be controlled so that the oldest stock is used first.
7.43 Certain materials in suitable containers can be stored outdoors, provided identifying labels remain legible and containers are appropriately cleaned before opening and use.
7.44 Rejected materials should be identified and controlled under a quarantine system designed to prevent their unauthorised use in manufacturing.

7.5 再評価
7.50 原材料等が、例えば、長期に保存された場合又は熱や湿気に曝された場合には、使用に適しているかどうかを確認するため、再評価を実施すること。

7.5 Re-evaluation
7.50 Materials should be re-evaluated as appropriate to determine their suitability for use (e.g., after prolonged storage or exposure to heat or humidity).

8.1 製造作業
8.10 中間体・原薬の生産に用いる原料は、使用への適合性に影響を与えない適切な条件下で秤量又は計量を行うこと。秤量装置及び計量装置はその使用目的に応じて適切な精度のものであること。

8.11 後の製造作業での使用のために原材料等を小分けする場合は、適切な小分け容器を用い、また、以下の内容がわかるように当該容器に表示すること：
-原材料等の名称・コード；
-小分け番号又は管理番号；
-当該容器中の原材料等の質量又は容量；
-必要であれば、再評価又はリテストの日付。

8.12 重要な秤量、計量又は小分け作業については、作業者以外の者の立会いのもとで行うか又はそれと同等の管理を行うこと。製造担当者は原材料等の使用前に、当該原材料等が目的とする中間体・原薬の製造指図に指示されたものであることを確認すること。

8.13 その他の重要な作業については、作業者以外の者の立会いのもとで行うか又はそれと同等の管理を行うこと。

8.14 実収量については、製造工程の指定された段階で、期待収量と比較すること。期待収量については、実験室データ、パイロットスケールデータ又は製造データに基づいて、適切な範囲を設定すること。重要工程に係る収量の逸脱については、そのロットの品質への影響又は影響のおそれについて調査・確認を行うこと。

8.15 全ての逸脱について、記録し、明らかにすること。また、全ての重要な逸脱について、原因の調査を行うこと。

8.16 設備の主要部分の運転状態は、各装置に表示するか、もしくは、適切な文書、コンピュータ管理システム又はそれらに代わり得る方法のいずれかにより示すこと。

8.17 再加工又は再処理をする中間体、原薬等は、間違って使用されることのないよう適切に管理すること。

8.1 Production Operations
8.10 Raw materials for intermediate and API manufacturing should be weighed or measured under appropriate conditions that do not affect their suitability for use. Weighing and measuring devices should be of suitable accuracy for the intended use.
8.11 If a material is subdivided for later use in production operations, the container receiving the material should be suitable and should be so identified that the following information is available:
● Material name and/or item code;
● Receiving or control number;
● Weight or measure of material in the new container; and
● Re-evaluation or retest date if appropriate.
8.12 Critical weighing, measuring, or subdividing operations should be witnessed or subjected to an equivalent control. Prior to use, production personnel should verify that the materials are those specified in the batch record for the intended intermediate or API.
8.13 Other critical activities should be witnessed or subjected to an equivalent control.
8.14 Actual yields should be compared with expected yields at designated steps in the production process. Expected yields with appropriate ranges should be established based on previous laboratory, pilot scale, or manufacturing data. Deviations in yield associated with critical process steps should be investigated to determine their impact or potential impact on the resulting quality of affected batches.
8.15 Any deviation should be documented and explained. Any critical deviation should be investigated.
8.16 The processing status of major units of equipment should be indicated either on the individual units of equipment or by appropriate documentation, computer control systems, or alternative means.
8.17 Materials to be reprocessed or reworked should be appropriately controlled to prevent unauthorized use.

8.2 時間制限
8.20 工程完了に係る時間制限が製造指図書原本に示されている場合（第6.41章参照）、当該時間制限は中間体・原薬の品質保証に適うものであること。時間制限が逸脱した場合には、それを記録し、評価すること。なお、例えば、ｐＨ調整、水素添加、設定規格値までの乾燥等、工程が一定の目標値をもって進められる場合、反応・工程段階の終了時点は、工程内での検体採取及び試験により定められるため、時間制限を規格として設定することは不適当である。

8.21 さらに処理を行う中間体は、使用への適合性を保証する適切な条件下で保管すること。

8.2 Time Limits
8.20 If time limits are specified in the master production instruction (see 6.41), these time limits should be met to ensure the quality of intermediates and APIs. Deviations should be documented and evaluated. Time limits may be inappropriate when processing to a target value (e.g., pH adjustment, hydrogenation, drying to predetermined specification) because completion of reactions or processing steps are determined by in-process sampling and testing.
8.21 Intermediates held for further processing should be stored under appropriate conditions to ensure their suitability for use.

8.3 工程内検体採取及び管理

8.30 中間体・原薬の品質特性に影響を及ぼす工程の進捗状況をモニターし、工程の状況を管理するための手順書を確立すること。なお、工程内管理及びそれらの判定基準は、開発段階で得た情報又は実績データに基づいて設定すること。

8.31 試験の判定基準、種類及びその範囲は、製造する中間体・原薬の特性、反応・工程及び当該工程が製品の品質に及ぼす変動の程度による。初期工程での工程内管理はあまり厳しくなくてもよいが、後の工程（例えば、分離及び精製段階）になるほど、より厳重な管理が必要である。

8.32 重要な工程内管理(及び重要工程のモニタリング)に係る事項については、管理事項及び管理方法を含め、文書化し、品質部門による承認を受けること。

8.33 工程内管理として、製造部門の従業員が、品質部門の事前承認なしで工程の調整を行う場合がある。ただし、その場合は、当該調整は品質部門により事前に定められ、承認された限度内であること。全ての試験及びその結果は、ロット記録の一部として全て記録すること。

8.34 工程内の原材料等に関する検体採取方法に係る手順書を作ること。検体採取計画及び検体採取手順は、科学的に妥当な方法に基づいていること

8.35 工程内での検体採取は、採取した検体と他の中間体・原薬との汚染を防止するように設計した手順を用いて実施すること。手順は、採取後の検体の完全性を保証するように設定すること。

8.36 通常は、工程のモニター又は調整の目的で行う工程内試験において、規格外試験結果に係る調査を行う必要はない。

8.3 In-process Sampling and Controls
8.30 Written procedures should be established to monitor the progress and control the performance of processing steps that cause variability in the quality characteristics of intermediates and APIs. In-process controls and their acceptance criteria should be defined based on the information gained during the development stage or historical data.
8.31 The acceptance criteria and type and extent of testing can depend on the nature of the intermediate or API being manufactured, the reaction or process step being conducted, and the degree to which the process introduces variability in the product’s quality. Less stringent in-process controls may be appropriate in early processing steps, whereas tighter controls may be appropriate for later processing steps (e.g., isolation and purification steps).
8.32 Critical in-process controls (and critical process monitoring), including the control points and methods, should be stated in writing and approved by the quality unit(s).
8.33 In-process controls can be performed by qualified production department personnel and the process adjusted without prior quality unit(s) approval if the adjustments are made within pre-established limits approved by the quality unit(s). All tests and results should be fully documented as part of the batch record.
8.34 Written procedures should describe the sampling methods for in-process materials, intermediates, and APIs. Sampling plans and procedures should be based on scientifically sound sampling practices.
8.35 In-process sampling should be conducted using procedures designed to prevent contamination of the sampled material and other intermediates or APIs. Procedures should be established to ensure the integrity of samples after collection.
8.36 Out-of-specification (OOS) investigations are not normally needed for in-process tests that are performed for the purpose of monitoring and/or adjusting the process.

8.4 中間体・原薬のロット混合
8.40 本ガイドラインの目的により、混合は、均質な中間体・原薬を製造するために同一規格内の中間体・原薬を混合する工程と定義する。単一ロットからの分画物（例えば、単一の結晶化ロットを複数に分けて遠心分離を行った場合の遠心分離物を集めたもの）、又は、以降の工程のために複数のバッチの分画物を工程内で混ぜることは、製造工程の一部と考えられ、混合とは考えない。

8.41 規格外試験結果のロットを規格に適合させる目的で他のロットと混合しないこと。混合を行う各ロットについては、定められた工程により製造し、ロットごとに試験を行い、混合する前に規格に適合していることを確認すること。

8.42 許容される混合作業には、例えば以下の場合が含まれるが、それに限定されるものではない：
-ロットサイズを大きくするために、小ロットを混合する場合
-単一ロットを作るために、中間体・原薬のロットの端数品（即ち、比較的少量の半端品）を混合する場合

8.43 混合工程は、適切に管理し、記録すること。また、混合ロットは、必要に応じ、設定規格に適合しているか否かについて試験を行うこと。

8.44 混合工程に係るロット記録は、混合を行った各ロットを追跡できるように記録すること。

8.45 原薬の物理特性が重要な場合（例えば、固形の経口投与形態又は懸濁剤への使用を目的とする原薬）には、配合ロットの均質性を示すために混合作業のバリデーションを実施すること。バリデーションには、混合工程によって影響を受ける重要な特性(例えば、粒度分布、かさ密度、タップ密度)の試験を含めること。

8.46 混合が安定性に対して悪影響を与えるおそれがある場合には、最終混合ロットの安定性試験を行うこと。

8.47 混合ロットの使用期限又はリテスト日は、混合に用いたロット又は端数品のうち最も古いものの製造日に基づくこと。

8.4 Blending Batches of Intermediates or APIs
8.40 For the purpose of this document, blending is defined as the process of combining materials within the same specification to produce a homogeneous intermediate or API. In-process mixing of fractions from single batches (e.g., collecting several centrifuge loads from a single crystallization batch) or combining fractions from several batches for further processing is considered to be part of the production process and is not considered to be blending.
8.41 Out-Of-Specification batches should not be blended with other batches for the purpose of meeting specifications. Each batch incorporated into the blend should have been manufactured using an established process and should have been individually tested and found to meet appropriate specifications prior to blending.
8.42 Acceptable blending operations include but are not limited to:
● Blending of small batches to increase batch size
● Blending of tailings (i.e., relatively small quantities of isolated material) from batches of the same intermediate or API to form a single batch.
8.43 Blending processes should be adequately controlled and documented and the blended batch should be tested for conformance to established specifications where appropriate.
8.44 The batch record of the blending process should allow traceability back to the individual batches that make up the blend.
8.45 Where physical attributes of the API are critical (e.g., APIs intended for use in solid oral dosage forms or suspensions), blending operations should be validated to show homogeneity of the combined batch. Validation should include testing of critical attributes (e.g., particle size distribution, bulk density, and tap density) that may be affected by the blending process.
8.46 If the blending could adversely affect stability, stability testing of the final blended batches should be performed.
8.47 The expiry or retest date of the blended batch should be based on the manufacturing date of the oldest tailings or batch in the blend.

8.5 汚染管理
8.50 適切な管理が行われている場合でも、残留物が、中間体・原薬の連続するロットに持ち越されることがある。例えば、微粉砕機の壁に付着している残留物、遠心機からの取り出し後に遠心機内に残った湿気を帯びた結晶の残留物、次の工程へ内容物を移動させる際の処理槽からの液体又は結晶の取り出し残等が事例としてあげられる。ただし、そのようなキャリーオーバーが、結果的に設定した原薬の不純物プロファイルに悪影響を与えるような分解物又は微生物汚染のキャリーオーバーとならないこと。

8.51 製造作業は、中間体・原薬以外の物質による汚染を防止する方法で実施すること。

8.52 精製後の原薬を取り扱う場合には、汚染を防止するための予防措置を講じること。

8.5 Contamination Control
8.50 Residual materials can be carried over into successive batches of the same intermediate or API if there is adequate control. Examples include residue adhering to the wall of a micronizer, residual layer of damp crystals remaining in a centrifuge bowl after discharge, and incomplete discharge of fluids or crystals from a processing vessel upon transfer of the material to the next step in the process. Such carryover should not result in the carryover of degradants or microbial contamination that may adversely alter the established API impurity profile.
8.51 Production operations should be conducted in a manner that will prevent contamination of intermediates or APIs by other materials.
8.52 Precautions to avoid contamination should be taken when APIs are handled after purification.

9.1 一般事項
9.10 包装材料及び表示材料の受入れ、確認、区分保管、検体採取、試験・検査、出庫及び取扱いを記述した手順書を備えること。

9.11 包装材料及び表示材料は設定規格に適合すること。規格に適合しないものは不合格とし、作業への不適切な使用を防止すること。

9.12 包装材料及び表示材料の出庫ごとに、受入れ、試験・検査及び適否を示す記録を保管すること。

9.1 General
9.10 There should be written procedures describing the receipt, identification, quarantine, sampling, examination and/or testing and release, and handling of packaging and labelling materials.
9.11 Packaging and labelling materials should conform to established specifications. Those that do not comply with such specifications should be rejected to prevent their use in operations for which they are unsuitable.
9.12 Records should be maintained for each shipment of labels and packaging materials showing receipt, examination, or testing, and whether accepted or rejected.

9.2 包装材料
9.20 容器は、中間体・原薬の輸送中及び定められた条件での保管中に発生するおそれのある当該中間体・原薬の変質又は汚染を適切に防止するものであること。

9.21 容器は清浄なものであり、中間体・原薬の特性により必要な場合には、その使用目的に適していることを保証するために消毒すること。また、容器は、規定した限界値を超えて中間体・原薬の品質を変化させるような反応性、付着性又は吸着性を有さないこと。

9.22 容器を再使用する場合には、文書化した手順に従って洗浄し、前回使用した全てのラベル類を除去するか、又はその表示内容を消すこと。

9.2 Packaging Materials
9.20 Containers should provide adequate protection against deterioration or contamination of the intermediate or API that may occur during transportation and recommended storage.
9.21 Containers should be clean and, where indicated by the nature of the intermediate or API, sanitized to ensure that they are suitable for their intended use. These containers should not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the quality of the intermediate or API beyond the specified limits.
9.22 If containers are re-used, they should be cleaned in accordance with documented procedures and all previous labels should be removed or defaced.

9.3 ラベルの発行及び管理
9.30 ラベルの保管区域への出入りは、許可された従業員に限定すること。

9.31 ラベルの発行、使用及び返却の数量を確認し、ラベルを貼付した容器数と発行したラベル数との間に不一致が生じた場合には、これを評価すること。この不一致については調査を行い、その調査は品質部門により承認を受けること。

9.32 ロット番号又はロットに関連するその他の印刷が入った余剰ラベルは全て破棄すること。返却ラベルは、混同を防止し、適切な確認を行い得る方法で保管すること。

9.33 旧版及び期限切れのラベルは破棄すること。

9.34 包装作業用のラベルの印刷に用いる印刷機は、全ての印刷の結果がロット製造指図・記録での規定に適合するように管理すること。

9.35 ロット用に発行した印刷ラベルは、製造指図書原本の規格に適合し、適切に表示していることを注意深く検査すること。この検査の結果は記録すること。

9.36 使用したラベルの代表となる印刷ラベルをロット製造指図・記録に添付すること。

9.3 Label Issuance and Control
9.30 Access to the label storage areas should be limited to authorised personnel.
9.31 Procedures should be used to reconcile the quantities of labels issued, used, and returned and to evaluate discrepancies found between the number of containers labelled and the number of labels issued. Such discrepancies should be investigated, and the investigation should be approved by the quality unit(s).
9.32 All excess labels bearing batch numbers or other batch-related printing should be destroyed. Returned labels should be maintained and stored in a manner that prevents mix-ups and provides proper identification.
9.33 Obsolete and out-dated labels should be destroyed.
9.34 Printing devices used to print labels for packaging operations should be controlled to ensure that all imprinting conforms to the print specified in the batch production record.
9.35 Printed labels issued for a batch should be carefully examined for proper identity and conformity to specifications in the master production record. The results of this examination should be documented.
9.36 A printed label representative of those used should be included in the batch production record.

9.4 包装作業及び表示作業
9.40 正しい包装材料及びラベルの使用を保証する手順書を備えること。

9.41 表示作業は混同を防止するように配慮すること。また、他の中間体・原薬の表示作業から物理的又は空間的に分けること。

9.42 中間体・原薬の容器に用いるラベルには、名称又は識別コード、製品のロット番号を、及び、保管条件が当該中間体・原薬の品質を保証するのに重要な情報である場合は当該保管条件を記載すること。

9.43 中間体・原薬を製造業者の管理外へ移動しようとする場合には、当該製造業者の名称及び住所、内容量及び特殊な輸送条件並びに全ての法的要件をラベルに記載すること。使用期限のある中間体・原薬の場合には、使用期限をそのラベル及び試験成績書に記載すること。リテスト日が定められた中間体・原薬の場合には、リテスト日をラベル又は試験成績書に記載すること。

9.44 包装・表示設備を使用直前に点検し、次回の包装作業に不必要な全ての原材料等が除去されていることを確認すること。この点検について、ロット製造指図・記録、設備日誌又はその他の記録システムに記録すること。

9.45 包装・表示済みの中間体・原薬を検査して、そのロットの容器及び包装が正しく表示されていることを保証すること。この検査は包装作業の一部として行うこと。この検査結果はロット製造指図・記録又は管理記録に記録すること。

9.46 製造業者の管理外へ輸送する中間体・原薬の容器は、封緘が破れた、又は、失われた場合、内容物が変っているおそれがあることを受取人に警告するような方法で封緘すること。

9.4 Packaging and Labelling Operations
9.40 There should be documented procedures designed to ensure that correct packaging materials and labels are used.
9.41 Labelling operations should be designed to prevent mix-ups. There should be physical or spatial separation from operations involving other intermediates or APIs.
9.42 Labels used on containers of intermediates or APIs should indicate the name or identifying code, the batch number of the product, and storage conditions, when such information is critical to assure the quality of intermediate or API.
9.43 If the intermediate or API is intended to be transferred outside the control of the manufacturer’s material management system, the name and address of the manufacturer, quantity of contents, and special transport conditions and any special legal requirements should also be included on the label. For intermediates or APIs with an expiry date, the expiry date should be indicated on the label and Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with a retest date, the retest date should be indicated on the label and/or Certificate of Analysis.
9.44 Packaging and labelling facilities should be inspected immediately before use to ensure that all materials not needed for the next packaging operation have been removed. This examination should be documented in the batch production records, the facility log, or other documentation system.
9.45 Packaged and labelled intermediates or APIs should be examined to ensure that containers and packages in the batch have the correct label. This examination should be part of the packaging operation. Results of these examinations should be recorded in the batch production or control records.
9.46 Intermediate or API containers that are transported outside of the manufacturer’s control should be sealed in a manner such that, if the seal is breached or missing, the recipient will be alerted to the possibility that the contents may have been altered.

10.1 保管作業
10.10 全ての原材料等を適切な条件(例えば、必要な場合には管理された温度及び湿度)で保管できる設備を備えること。当該条件が原材料等の特性の維持のために重要な場合には、当該条件の記録を保存すること。

10.11 区分保管され、不合格判定を受け、返品され、又は回収された原材料等については、目的外又は未許可の使用を防止するための代替システムがない限り、今後の使い方を決定するまでの一時保管用の分離した保管区域を設けること。

10.1 Warehousing Procedures
10.10 Facilities should be available for the storage of all materials under appropriate conditions (e.g. controlled temperature and humidity when necessary). Records should be maintained of these conditions if they are critical for the maintenance of material characteristics.
10.11 Unless there is an alternative system to prevent the unintentional or unauthorised use of quarantined, rejected, returned, or recalled materials, separate storage areas should be assigned for their temporary storage until the decision as to their future use has been taken.

10.2 出荷作業
10.20 原薬・中間体は品質部門による出荷承認後のみ第三者への流通用に出荷すること。なお、品質部門により許可を受け、適切な管理及び記録を備えている時には、区分保管中の原薬・中間体を、自社の管理下にある他の部門に移動させる場合がある。

10.21 原薬・中間体は、その品質に悪影響を及ぼさない方法で輸送すること。

10.22 原薬・中間体の特殊な輸送条件・保管条件はラベルに記載すること。

10.23 製造業者は、原薬・中間体の輸送業者が適切な輸送条件及び保管条件を承知し、従うことを保証すること。

10.24 出荷する中間体・原薬について、各ロットの回収の決定が速やかに行える体制を備えること。

10.2 Distribution Procedures
10.20 APIs and intermediates should only be released for distribution to third parties after they have been released by the quality unit(s). APIs and intermediates can be transferred under quarantine to another unit under the company’s control when authorized by the quality unit(s) and if appropriate controls and documentation are in place.
10.21 APIs and intermediates should be transported in a manner that does not adversely affect their quality.
10.22 Special transport or storage conditions for an API or intermediate should be stated on the label.
10.23 The manufacturer should ensure that the contract acceptor (contractor) for transportation of the API or intermediate knows and follows the appropriate transport and storage conditions.
10.24 A system should be in place by which the distribution of each batch of intermediate and/or API can be readily determined to permit its recall.

11.1 一般的管理
11.10 独立した品質部門は、当該品質部門が必要に応じて自由に使用できる適切な試験設備を有すること。

11.11 検体採取、試験、原材料等の合否判定及び試験室データの記録・保管について記述した手順書を備えること。試験室の記録は、第6.6章に基づき、保管・管理を行うこと。

11.12 全ての規格、検体採取計画及び試験方法は、原材料、中間体、原薬、ラベル及び包装材料が設定した品質及び純度の基準に適合することを保証するために、科学的であり、かつ、適切なものであること。規格及び試験方法は、承認申請の内容と一致すること。ただし、承認申請の内容以外に、さらに規格を追加する場合がある。全ての規格、検体採取計画及び試験方法は、それらの変更を含めて、適切な部署が起案し、品質部門が照査し、承認すること。

11.13 原薬に関する規格は、承認された基準に従って設定し、製造工程と整合化していること。規格には、不純物(例えば、有機不純物、無機不純物及び残留溶媒)の管理に係る項目を含めること。なお、微生物学的純度の規格が定められている場合には、生菌数及び特定微生物の適切な管理値を設定し、適合させること。また、エンドトキシンに関する規格が定められている場合には、適切な管理値を設定し、適合させること。

11.14 試験室管理は、手順に従って行い、実行した時点で記録を行うこと。手順からの逸脱は全て記録し、明らかにすること。

11.15 全ての規格外試験結果の値について、手順に従って調査し、記録すること。この手順には、データの分析、重要な問題の有無の評価、是正措置の作業分担及び結論が含まれること。規格外試験結果の値が得られた後の検体の再採取や再試験は、文書による手順にしたがって実施すること。

11.16 試薬及び標準品は、文書化された手順にしたがって、調製され、表示されること。使用期限の日付は、分析試薬及び標準溶媒からみて適切に設定されること。

11.17 一次標準品を原薬の製造用に適切に入手すること。各々の一次標準品の入手先を記録すること。供給者の勧告に基づき、各々の一次標準品の保管及び使用記録を保存すること。公式に認定を受けた供給元から入手した一次標準品は、当該標準品が供給者の勧告と一致する条件で保管される場合には、通常、試験を行わずに使用に供する。

11.18 一次標準品が公式に認定を受けた供給元から入手できない場合には、「自家製一次標準品」を設定すること。一次標準品の同一性及び純度を完全に確立するために適切な試験を実施すること。この試験の適切な記録を保存すること。

11.19 二次標準品については、適切に調製し、確認し、試験を行い、承認し、及び保管すること。二次標準品のロットごとの適合性は、初回使用前に一次標準品と比較することにより判定すること。二次標準品はロットごとに、文書化した方法に従って、定期的に再認定すること。

11.1 General Controls
11.10 The independent quality unit(s) should have at its disposal adequate laboratory facilities.
11.11 There should be documented procedures describing sampling, testing, approval or rejection of materials, and recording and storage of laboratory data. Laboratory records should be maintained in accordance with Section 6.6.
11.12 All specifications, sampling plans, and test procedures should be scientifically sound and appropriate to ensure that raw materials, intermediates, APIs, and labels and packaging materials conform to established standards of quality and/or purity. Specifications and test procedures should be consistent with those included in the registration/filing. There can be specifications in addition to those in the registration/filing. Specifications, sampling plans, and test procedures, including changes to them, should be drafted by the appropriate organizational unit and reviewed and approved by the quality unit(s).
11.13 Appropriate specifications should be established for APIs in accordance with accepted standards and consistent with the manufacturing process. The specifications should include a control of the impurities (e.g. organic impurities, inorganic impurities, and residual solvents). If the API has a specification for microbiological purity, appropriate action limits for total microbial counts and objectionable organisms should be established and met. If the API has a specification for endotoxins, appropriate action limits should be established and met.
11.14 Laboratory controls should be followed and documented at the time of performance. Any departures from the above described procedures should be documented and explained.
11.15 Any out-of-specification result obtained should be investigated and documented according to a procedure. This procedure should require analysis of the data, assessment of whether a significant problem exists, allocation of the tasks for corrective actions, and conclusions. Any resampling and/or retesting after OOS results should be performed according to a documented procedure.
11.16 Reagents and standard solutions should be prepared and labelled following written procedures. “Use by” dates should be applied as appropriate for analytical reagents or standard solutions.
11.17 Primary reference standards should be obtained as appropriate for the manufacture of APIs. The source of each primary reference standard should be documented. Records should be maintained of each primary reference standard’s storage and use in accordance with the supplier’s recommendations. Primary reference standards obtained from an officially recognised source are normally used without testing if stored under conditions consistent with the supplier’s recommendations.
11.18 Where a primary reference standard is not available from an officially recognized source, an “in-house primary standard” should be established. Appropriate testing should be performed to establish fully the identity and purity of the primary reference standard. Appropriate documentation of this testing should be maintained.
11.19 Secondary reference standards should be appropriately prepared, identified, tested, approved, and stored. The suitability of each batch of secondary reference standard should be determined prior to first use by comparing against a primary reference standard. Each batch of secondary reference standard should be periodically requalified in accordance with a written protocol.

11.2 中間体・原薬の試験
11.20 中間体・原薬は、ロットごとに、適切な試験を行い、規格に適合していることを判定すること。

11.21 一定に管理された製造工程で製造された代表的なロットに存在する、同定済み及び未同定の不純物を記述した不純物プロファイルを、通常、原薬ごとに設定すること。不純物プロファイルには、同定、幾つかの定性的な分析指標(例えば、保持時間)、認められる各不純物の範囲及び同定されている不純物の分類(例えば、無機、有機、溶媒)が含まれる。不純物プロファイルは、通常、原薬の製造工程及び起源によって決まる。不純物プロファイルは、通常、生薬又は動物組織由来の原薬には必要ではない。バイオテクノロジーを用いた場合については、ＩＣＨＱ６Ｂガイドラインに記載されている。

11.22 不純物プロファイルは、原料、装置運転パラメータ又は製造工程の変更によって生ずる原薬の変化を検出するために、当局へ提出した不純物プロファイルと適切な間隔で比較するか、あるいは、過去のデータと比較すること。

11.23 微生物学的品質が特定されている場合には、中間体・原薬の各ロットについて適切な微生物学的試験を実施すること。

11.2 Testing of Intermediates and APIs
11.20 For each batch of intermediate and API, appropriate laboratory tests should be conducted to determine conformance to specifications.
11.21 An impurity profile describing the identified and unidentified impurities present in a typical batch produced by a specific controlled production process should normally be established for each API. The impurity profile should include the identity or some qualitative analytical designation (e.g. retention time), the range of each impurity observed, and classification of each identified impurity (e.g. inorganic, organic, solvent). The impurity profile is normally dependent upon the production process and origin of the API. Impurity profiles are normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue origin. Biotechnology considerations are covered in ICH Guideline Q6B.
11.22 The impurity profile should be compared at appropriate intervals against the impurity profile in the regulatory submission or compared against historical data in order to detect changes to the API resulting from modifications in raw materials, equipment operating parameters, or the production process.
11.23 Appropriate microbiological tests should be conducted on each batch of intermediate and API where microbial quality is specified.

11.3 分析法のバリデーション－第12章参照

11.4 試験成績書

11.40 求めに応じて、中間体・原薬の各ロットに係る真正の試験成績書を発行すること。

11.41 中間体・原薬の名称に関する情報は、必要に応じて、グレード、ロット番号及び出荷判定の日付を含めて、試験成績書に記載すること。使用期限を有する中間体・原薬の場合には、当該使用期限をラベル及び試験成績書に記載すること。リテスト日を有する中間体・原薬の場合には、リテスト日をラベル又は試験成績書に記載すること。

11.42 試験成績書には、公定書又は顧客の要件に従って実施した各試験を、規格値及び得られた数値結果(試験結果が数値である場合)を含めて表示すること。

11.43 試験成績書には、品質部門の者が日付を記入し、署名するとともに、製造業者の名称、住所及び電話番号を記載すること。分析を再包装業者又は再加工業者が行った場合には、試験成績書には、当該再包装業者又は再加工業者の名称、住所及び電話番号並びに参考として製造業者の名称を記載すること。

11.44 再包装業者・再加工業者、代理店又は仲介業者が独自に試験成績書を発行する場合には、当該試験成績書には、分析を行った試験室の名称、住所及び電話番号を記載すること。また、参考として、製造業者の名称及び住所を記載するとともに、元のロットの試験成績書の複写を添付すること。

11.3 Validation of Analytical Procedures – see Section 12.

11.4 Certificates of Analysis
11.40 Authentic Certificates of Analysis should be issued for each batch of intermediate or API on request.
11.41 Information on the name of the intermediate or API including where appropriate its grade, the batch number, and the date of release should be provided on the Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with an expiry date, the expiry date should be provided on the label and Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with a retest date, the retest date should be indicated on the label and/or Certificate of Analysis.
11.42 The Certificate should list each test performed in accordance with compendial or customer requirements, including the acceptance limits, and the numerical results obtained (if test results are numerical).
11.43 Certificates should be dated and signed by authorised personnel of the quality unit(s) and should show the name, address and telephone number of the original manufacturer. Where the analysis has been carried out by a repacker or reprocessor, the Certificate of Analysis should show the name, address and telephone number of the repacker/reprocessor and a reference to the name of the original manufacturer.
11.44 If new Certificates are issued by or on behalf of repackers/reprocessors, agents or brokers, these Certificates should show the name, address and telephone number of the laboratory that performed the analysis. They should also contain a reference to the name and address of the original manufacturer and to the original batch Certificate, a copy of which should be attached.